对于临床肝癌(BCLC) A期HCC患者，通常推荐手术切除或射频消融(RFA)。虽然治疗5年后中位生存率达到50%~70%，但复发率仍然很高，而复发是HCC患者死亡的主要原因，因此识别复发模式和预测指标至关重要。
既往研究认为肝癌的复发有两种不同的类型：原发肿瘤亚临床转移和病肝多中心第二原发肿瘤，分别称为早期复发和晚期复发。然而，临床中缺乏可靠的标记物使得很难区分这些复发类型。早期复发被认为与肿瘤相关因素有关，晚期复发与肝脏疾病相关因素有关。先前也有研究评估了肝癌早期和晚期复发的各种危险因素对预后的影响。此外，既往研究也未对治疗后的复发率变化进行很好的评估，这对于HCC复发监测策略的制定存在影响。
研究人员对首次诊断为BCLC A期HCC患者进行了这项大型、多中心回顾性队列研究，这些患者通过手术切除或射频消融达到完全治愈。研究了肝癌治疗后随着时间的推移复发率和独立预测因子的变化。
研究最终选取1491例经手术切除或RFA治愈的BCLC期A肝癌患者进行统计分析。在研究人群中，慢性HBV感染是最常见的基础肝病(77.3%)，其次是慢性HCV感染(9.2%)。在总人群中，914名患者(61.3%)患有肝硬化。
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手术切除与RFA治疗人群特征的比较
941例(63.1%)患者行手术切除，550例(36.9%)行射频消融治疗。与接受RFA治疗的患者相比，接受手术切除的患者年龄明显更年轻(平均57.4岁vs 60.7岁，p<0.001)，终末期肝病模型（MELD）评分更低(平均7.0岁vs 8.6, p<0.001)，男性比例更高(79.4% vs 72.2%， p=0.001)， HBV感染患病率更高(82.8% vs 67.8%，p<0.001)，HCV感染流行率较低(5.2% vs 16.0%， p<0.001)，酒精性肝病流行率较低(3.4% vs 8.2%，p<0.001)，肝硬化流行率较低(50.8% vs 79.3%，p<0.001)，肿瘤数量较低(平均1.1 vs 1.2, p<0.001)，最大肿瘤较大(平均3.4 cm vs 2.0 cm，血清AFP和PIVKA-II水平更高。
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随访期间HCC复发率的变化
在随访期间(中位，58.6个月)，693例(46.5%)HCC复发。自治疗时开始，从治疗后1年、2年、3年、4年、5年开始计算未复发人群中肝癌的累计复发率。治疗3个月、6个月、9个月和12个月HCC的累计复发率分别为0.1%、4.7%、10.0%和14.3%。在治疗1年内无HCC复发的患者中，治疗1年后3、6、9、12个月的累计复发率分别为5.2%、10.5%、14.1%和17.1%；在治疗3年内未发生HCC复发的患者中，治疗3年后3、6、9、12个月的累计复发率分别为2.7%、5.3%、8.3%和9.9%。在5年内无HCC复发的患者中，5年后3个月、6个月、9个月、12个月累计复发率分别为1.5%、3.1%、5.1%和6.8%。
尽管在有肝硬化和无肝硬化的患者中，HCC复发的累计发生率随时间进展而降低，但在所有时间点，有肝硬化的患者的复发率均显著高于无肝硬化的患者(p<0.001)。同样，尽管在接受切除治疗和接受RFA治疗的患者中，HCC复发的累计发生率随时间进展而降低，但在所有时间点，接受RFA治疗的患者的复发率均显著高于接受切除治疗的患者(p<0.001)。
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研究人群特征随时间进展的变化
分别分析治疗时、治疗后1年、2年、3年、4年、5年未发生HCC复发的人群特征。随着时间的推移，平均年龄和性别分布没有变化。慢性HBV感染患者的比例(治疗时为77.3%，治疗后5年为85.0%)和切除患者的比例(治疗时为63.0%，治疗后5年为78.6%)随时间进展而增加。而肝硬化患者的比例随着时间进展而下降(治疗时为61.4%，治疗5年后为48.8%)。这也从侧面印证存在HBV感染，在服用抗病毒药物的情况下，可能会对整体生存有着积极的影响。
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治疗时HCC复发的预测因子
多因素分析显示合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是手术切除治疗(p<0.001)，多发性肿瘤(p<0.001)，最大肿瘤大小≥3cm (p<0.001)，MELD评分较高(p=0.031)，血清AFP升高(p=0.002)和更高的PIVKA-II (p=0.006)水平与治疗后肝癌复发风险增加显著相关。
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随着时间的推移，
HCC复发预测因子的变化
对治疗1年内无HCC复发的患者进行多因素分析，合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是手术切除(p<0.001)，多发性肿瘤(p=0.018)，更高的MELD评分(p=0.002)与治疗1年后HCC复发风险增加显著相关。对治疗后2年HCC复发的预测因素进行多变量分析，结果与治疗后1年HCC复发的预测因素相似。
在治疗3年内无HCC复发的患者中，年龄较大(p=0.026)、合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是切除(p=0.001)与治疗3年后HCC复发风险增加显著相关。合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是切除(p=0.045)是4年后HCC复发的独立预测因子。年龄较大(p=0.024)和合并肝硬化(p=0.004)是5年后HCC复发的独立预测因子。
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肝癌复发后的治疗选择
肝癌复发后的治疗方案有很多。主要还是要系统性的评估患者的全身情况，肝功能，肿瘤的情况（血管侵犯，肿瘤数目，大小，是否有肝外转移）等。根据评估结果为每一位患者制定个体化的综合治疗方案。
具体治疗措施包括：手术切除和肝移植等根治性手段；肝动脉化疗栓塞、消融治疗等局部微创治疗；以及放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗手段。随着多学科综合治疗模式和精准医学理念的建立和完善，复发性肝癌的治疗有了更大的发展空间。
综上所述，研究人员发现BCLC A 期HCC患者在经过治疗后，HCC复发率随着治疗年限的增加而逐渐下降。肿瘤相关因素与治疗后2年内HCC复发的风险增加独立相关。因此，治疗后的2年时间可以用来鉴别HCC的早期和晚期复发，即2年以内为早期复发，2年以后为晚期复发。对于存在高危因素的肝癌患者来说，定期复查，早发现早治疗是延长整体生存的重中之重。
# 参考资料 #
Change in the Recurrence Pattern and Predictors over Time after Complete Cure of Hepatocellular Carcinoma
本文仅供医学药学专业人士阅读
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