对于肝癌患者来说，局部治疗始终贯穿于整体治疗过程中，包括消融、栓塞、介入、放疗等。这些治疗手段在控制肿瘤的同时，也可与系统治疗形成协同效应，增强治疗效果。目前，在肝癌治疗中，应用比较广泛的便是TACE联合靶向治疗。多纳非尼作为首个在总生存显著优于索拉非尼的肝癌一线靶向药物，与局部治疗的联合作用也不容小觑。今天，来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的尹立楠医师向我们分享了一例晚期肝癌肺转移患者，在多纳非尼和TACE的双重作用下，肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的形成得到了有效抑制。
专家简介
患者入院经过和整体情况
患者男性，62岁，2021年6月18日因肝区不适，于外院行彩超及肝增强CT检查提示肝右叶占位，考虑肝癌，肝硬化。AFP>1000ng/ml。既往有慢性乙型肝炎病史，否认肝癌家族史。患者于2021年6月27日转入我院。
实验室检查
肝功能：无异常；血常规：无异常；凝血象：无异常；肿瘤标志物：AFP 1050ng/ml
影像学评估
肝增强CT（2021-6-18）：肝硬化、脾大、腹水；肝右叶占位，考虑肝癌；
肺部CT（2021-6-13 ）：右肺上叶微小结节。
临床诊断
原发性肝癌伴慢乙肝肝硬化；分期为IIb期；Child-Pugh A级；ECOG评分为0。
抗肿瘤治疗经过
当时，根据《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》，对于肝内多发结节型肝癌（IIb期）首选TACE治疗。2021年6月29日，患者接受TACE（盐酸吡柔比星60mg+碘油15m+空白微球）治疗， TACE治疗中，由于肝动脉造影显示肝内多发结节，且部分结节在栓塞后未见明显碘油沉积，术后建议患者口服靶向药物，但是患者未采纳。
2021年12月1日复查，肝增强CT可见除肝癌碘油沉积外，仍可看到肝脏两叶多发强化结节。此外肺CT也可看到双肺多发结节，考虑转移瘤。
根据《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，对于肝内多发结节型肝癌伴肝外转移（肺转移）（IIIb期）首选靶向药物治疗。但考虑到肝内病灶动脉期强化明显，与其商议后决定先行TACE治疗，其后联合多纳非尼0.2g BID 口服，以提高疗效。
2021年12月3日，针对肝内病灶，患者再次接受TACE（盐酸吡柔比星60mg+碘油15ml+空白微球）治疗。此次TACE治疗中，肝动脉仍可见肝两叶多发结节，以碘油乳剂栓塞后，以微球颗粒栓塞肿瘤供血血管使其得到充分阻断。但仍有部分病灶未见明显碘油沉积。
2022年2月24日，患者再次来院复查，从肝增强CT可见肝内散在强化病灶数目也较前明显减少，此外胸部CT也可看到肺内转移瘤数目减少，病灶大小也显著减小。
2022年2月25日，再次为患者进行了DSA造影，可以看到此次肝动脉造影肝动脉显著变细，实质期染色肿瘤数目较前次明显减少。可见在联合治疗后，在TACE和多纳非尼的双重作用下，肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的形成得到了有效抑制（达到部分缓解PR）。
除了影像学改变，该病人另一显著的变化就是AFP的变化情况，从最初6月份1050ng/ml降至4.32ng/ml，至最新随访，一直维持在正常水平。
病例讨论
针对这一联合治疗案例，我们邀请到了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的刘瑞宝教授进行了详细的解读：
本例患者在初诊时为IIb期肝癌，但在后期复查时发现肺部转移，分期进展至IIIb期。根据指南指导，并结合患者自身情况，推荐使用TACE与TKI联合治疗。TACE为不可手术切除的肝癌患者常用的治疗手段，但疗效有限。TACE治疗后肿瘤组织缺氧，释放HIF-1α因子，诱导VEGF等促血管生长因子分泌增加，诱导残余肿瘤血管迅速增长，增加肿瘤复发和转移风险。对接受TACE治疗患者给予抗血管生成治疗，可抑制新生血管相关受体活性及VEGF等细胞因子分泌，从而阻断肿瘤新生血管生成，有助于提高临床疗效、抑制肿瘤复发转移和延长患者生存期。
在HCC一线治疗领域，多纳非尼是迄今唯一在单药头对头试验中，OS优效于索拉非尼的药物，其可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多种酪氨酸激酶的活性而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。此外，《中国肝癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南（2021年版）》也将多纳非尼纳入指南中关于TACE联合靶向药物治疗的更新部分。因此，本例患者接受TACE+多纳非尼有据可依！
此外，我们也可以从本例患者的AFP变化中得到一些启发。既往有提出通过AFP的动态变化可以判断疗效。本例患者尽管6月~12月期间AFP水平下降了400多，但复查CT仍发现肝内出现多个新发病灶，且双肺内也出现了转移灶，显然疾病进展。12月~2月期间AFP水平降至正常水平，复查显示，尽管病灶得到了很大程度的控制，但在肝内和肺内仍可见散在得活跃病灶。因此，对于一些仅进行AFP复查的病人，一定要定期进行影像学检查。
专家简介
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