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系统治疗已被证明有益于晚期或复发性肝细胞癌患者的生存。IMbrave150试验（有史以来第一个成功的ICIs在晚期HCC中的III期试验）建立了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的组合作为晚期HCC患者新的一线治疗标准，并且还证明了基于ICI的全身治疗在HCC中的潜力。今天我们给大家分享一位晚期肝细胞癌患者，伴有下腔静脉肿瘤血栓，对多种术后治疗无反应，但在ICI与TKI联合后不久就实现了部分缓解，长期生存已超5年。
患者入院经过及整体情况
患者男性，60岁，于2016年6月因上腹痛到医院就诊，既往有10年慢性乙型肝炎和肝硬化病史。
实验室检查：AFP 43.26ng/ml，HBsAg（+）;HBeAb（+）;HBVpres1Ag（+）;HBV DNA数量：1.65×10 6拷贝/毫升。
影像学检查：腹部CT显示肝脏左叶有肿块，肿块大小约为88mm×79mm；造影剂增强CT显示门静脉左支和门静脉左分支侵入，下腔静脉出现肿瘤血栓。
患者被诊断为原发性肝癌，临床分期为BCLC C/T4N0M0 IIIB/CNLC IIIa。患者的ECOG评分为0，Child-Pugh等级为A（得分5），ICG 15R为15.8%。
抗肿瘤治疗经过
1、手术切除
在保证残余肝容量超过标准肝容量40%的前提下，于2016年7月在剖腹手术下进行了根治性切除术。手术过程中，经食管超声鉴定出左肝静脉和下腔静脉肿瘤血栓，并分别切除。术后病理显示肿瘤R0切除，左肝静脉和下腔静脉标本确诊为肿瘤血栓。
2、术后给予辅助治疗
手术后开始接受化疗（SOX：S1 60mg bid d1-d14、左旋氟草酸钙200mg q3w、奥沙利铂150mg q3w）加索拉非尼（400mg bid），辅以抗乙型肝炎病毒治疗、保肝治疗、也进行了2次TACE治疗（2016年8月；2017年2月）。由于手足综合征等不良反应，索拉非尼的剂量分别降低至每天早上400mg和每晚200mg，术后恢复良好，随访时未发现复发的临床或放射学证据。
3、肿瘤复发，TACE治疗无效，给予瑞戈非尼
不幸的是，手术后14个月（2017年9月），AFP水平呈上升趋势，造影剂增强 CT 显示肝癌复发和多发性肺转移。患者分别于2017年11月和2017年12月接受了两次TACE治疗，但疾病仍然进展。2018年3月，靶向治疗方案改为瑞戈非尼60mg，每日1次，用3周停1周。然而，AFP水平仍呈上升趋势。造影剂增强CT扫描显示肝肺病变肿大，2019年4月发现脾脏可疑病变。根据mRECIST标准，患者处于疾病进展（PD）状态。
4、“可乐”组合上阵，实现部分缓解
2019年4月，系统治疗方案改为仑伐替尼 (8mg qd) +帕博利珠单抗(200mg q3w)。但考虑到患者的整体状况，剂量调整至100mg/3w。2019年4月，Child-Pugh的评级为B。后来，由于患者耐受良好，帕博利珠单抗的剂量增加到每3周200mg。
2个疗程后，AFP水平明显下降， CT扫描也显示复发性肝病变和肺转移明显减少，疗效评估为部分缓解。肝复发活动期病灶完全消失，出现低密度中央坏死。可疑的脾脏转移瘤也明显缩小。2019年11月行腹腔镜脾切除术。术后病理显示，脾脏广泛结节性坏死中未发现残留癌细胞，与全身治疗后的变化一致。患者至今仍继续采用该系统治疗方案，总体情况良好，肝功能继续维持A级。
根据mRECIST标准，至2021年3月，PFS已达到24个月(通过胸部X光片评估2020年11月后的胸部病变，显示自2021年3月以来肺部病变扩大，呈现PD状态)。到2021年7月，术后总生存期为60个月。
讨论
过去，具有下腔静脉肿瘤血栓的HCC患者的生存期显著缩短，即使在根治性切除术后也是如此。如何最大限度地延长术后总生存期一直是首要任务之一。据研究人员所知，本例患者伴有下腔静脉肿瘤血栓和术后难治性复发，但却取得了最长的总生存期，。索拉非尼和瑞戈拉非尼失败后，患者接受伦伐替尼加帕博利珠单抗治疗，PFS为24个月，OS更是超过5年。
回顾复发性肝细胞癌的治疗，情况并不乐观。如何有效治疗术后复发，进一步延长患者总生存期一直是一个问题。对于肝切除术后复发的治疗，目前还没有大规模的临床研究。随着人们对HCC免疫微环境认识的加深，免疫疗法利用机体的免疫机制增强肿瘤免疫应答和阻断肿瘤免疫抑制已成为治疗HCC的新方向，其中免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用最为广泛。然而，HCC中对ICI治疗的反应率仍然很低，需要将ICI与其他药物联合以提高疗效。作为一种血管丰富的肿瘤，HCC新血管壁的特殊结构往往使抗肿瘤药物和免疫细胞难以到达肿瘤部位。因此，旨在将抗血管生成药物相关信号传导与ICI治疗相结合的策略可能是通过诱导肿瘤血管正常化以及增强DC成熟来进一步克服TME免疫抑制性质的理想方案，优化ICI治疗的治疗效果。
此前，KEYNOTE-524/Study116研究已经证实了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在无法局部治疗的晚期不可切除肝细胞癌患者一线治疗中的疗效和安全性。结果显示，中位OS为22个月，中位 PFS为9.3个月，ORR为46%。本例患者也证实了这一联合方案的疗效，目前，一项用于uHCC的帕博利珠单抗+仑伐替尼的国际多中心III期临床研究（LEAP-002）正在进行中，期待后期的数据公布。
文献来源：
Immune Checkpoint Inhibitor-Based Systemic Therapy Shows Remarkable Curative Effect in a Hepatocellular Carcinoma Patient With Intractable Postoperative Recurrence and Metastases: A Case Report and Literature Review
本文仅供医学药学专业人士阅读
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