“O+Y”双免联合再结硕果！用于围手术期治疗，贯穿晚期肝癌治疗始末

这项单中心、随机、开放标签的II期试验研究了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗可手术切除肝癌患者的疗效和安全性。使用单克隆抗体进行免疫治疗可能有助于身体的免疫系统攻击癌症，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。

在这项研究中，可切除的肝细胞癌患者被随机分配到每2周接受240 mg纳武利尤单抗静脉注射(6周前最多接受3次剂量)，在术后每4周接受480 mg纳武利尤单抗静脉注射辅助治疗，为期2年；或每2周静脉注射240 mg纳武利尤单抗(术前最多3次)，同时静脉注射1 mg/kg伊匹木单抗。随后在术后辅助阶段，每4周静脉给予纳武利尤单抗480mg，持续2年，每6周静脉给予伊匹木单抗1mg /kg，持续4个周期。

共纳入30例患者，随机分配27例：纳武利尤单抗组13例，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组14例。研究的主要终点是安全性和耐受性。次要终点是客观反应率（ORR）、至疾病进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）。

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(43%)的3-4级不良事件高于纳武利尤单抗单药(23%)。最常见的治疗相关不良事件是丙氨酸转氨酶升高(23% vs 50%)和天冬氨酸转氨酶升高(23% vs 50%)。

单药组的中位无进展生存期估计为9.4个月(95% CI 1.47-NE)，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的中位无进展生存期估计为19.53个月(2.33 – NE)(HR 0.99, 95% CI 0.31 – 2.54)。在一项探索性分析中，13例患者中有3例(23%)使用纳武利尤单抗单药治疗有客观反应，而使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗无反应。使用纳武利尤单抗单药治疗的9名患者中有3名(33%)出现主要病理反应(即切除肿瘤区域坏死≥70%)，而使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗的11名患者中有3名(27%)出现主要病理反应。

除了上述研究外，在2021 ESMO GI会议上，也公布了“O+Y”方案在新辅助治疗肝癌的数据，研究结果显示，接受根治性手术的患者，主要病理缓解（MPR，>90%的肿瘤坏死）达到了31.3% (5/16)。截至2021年1月，所有患者的无进展生存期为13.4个月（95% CI, 1.4-未达到）。

众所周知，“O+Y”开创了肝癌二线系统治疗的最高疗效高度和生存高度，为肝癌二线带来了新型高效的治疗模式。从分子机制上分析，双免联合治疗相得益彰，相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期，从源头增加外周循环中的活化T细胞，而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞，作用于肿瘤微环境，这是二者发挥协同作用的理论基础。

此前，在FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行的会议上，FDA针对三大PD-(L)1的六个加速批准适应症进行了公开讨论。2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。此次，FDA审查了该研究数据，支持该双免疗法用于晚期肝癌二线。这也证实了这一联合方案的安全性和有效性！