尽管肝癌一线治疗获批了两款联合治疗方案，但TKIs仍然是不能耐受免疫联合或耐药进展患者的主要治疗方法。由于对TKI治疗的反应没有经过良好验证的预测标志物，当患者报告严重的副作用时，何时坚持、停止或切换TKI药物在临床上是主观的。当前的标准做法是，若出现无法耐受的不良反应时，可以先降低药物剂量，如果患者无法忍受最小目标剂量，则停止使用一种特定的TKI药物，并寻求其他治疗药物。
但问题在于，靶向药物有严格的时间和剂量，这是反复临床试验的结论，按时、定量服药，可以维持血液中药物浓度，充分发挥药效，如果突然减少剂量，血液中的药物浓度会出现很大的波动，这可能会降低药物疗效。那么事实真的如此吗？未必！
索拉非尼不耐受减量
使用反而延长5个月OS
早在2013年，顶级期刊JCO就发表过一项III期临床试验，头对头比较舒尼替尼和索拉非尼一线治疗肝细胞癌的疗效，结果显示舒尼替尼并不优于索拉非尼。今天我们回顾性的分析该研究中使用过索拉非尼的542例肝癌患者，在索拉非尼治疗后28天内出现不良反应导致剂量调整是否影响患者的OS和PFS。所有患者服用索拉非尼，剂量为400mg，每日两次，以4周为一个周期。若不耐受，则将剂量调整为每日一次400mg，若仍不耐受，则调整为每隔一天400mg。
研究结果表明，因索拉非尼不良反应，导致中断、减量及停药的患者比例较多。在前28天内，128例(51.6%)患者剂量中断，97例(39.1%)患者剂量减少，23例(9.3%)患者停止了治疗。
主要研究终点OS：剂量未调整组：10个月；剂量中断组：9个月；剂量减少组：15个月；停药组：3个月。在第28天，因早期不良反应需要调整索拉非尼剂量与OS显著相关。
次要研究终点PFS：剂量未调整组：4个月；剂量中断组：3个月；剂量减少组：4个月；停药组：NA（没有数据）。在第28天，因早期不良反应需要调整索拉非尼剂量与PFS之间无显著相关性。
真实病例结果表明低剂量不会降低疗效，
无进展生存长至3年
患者1为男性，70岁，伴有丙型肝炎相关肝硬化，诊断为IV期HCC，在疾病进展前接受了多轮局部治疗。开始索拉非尼治疗前甲胎蛋白(AFP)为39,478 ng/mL，Child-Pugh A级。
患者开始索拉非尼治疗时为200mg QD，并滴定至200mgBID；耐受200mg BID 1周后因严重的手足皮肤反应(HFSR)降至200mg QD。但患者对此剂量仍然不耐受，遂缩短周期，200mg/d，连续2周未果。随后患者达到每隔一天200mg的稳定剂量(QD)，在索拉非尼开始使用后的4个月，AFP下降到2ng/mL，并有持续的反应。无进展生存期(PFS)已达到36个月，且患者继续服用索拉非尼200mg QD。
患者2同时患有酒精相关和丙型肝炎相关的肝硬化，63岁时被诊断为HCC，之前接受了2轮TACE局部区域治疗。他接受索拉非尼治疗3个月后因疾病进展而停止治疗。随后给予瑞戈非尼，以80mg QD开始，并计划在28天周期的前21天内，每周剂量增加40mg/d至标签剂量160mg QD。但是患者在120mg QD时出现厌食、严重HFSR和高血压。随后剂量重新降至40mg QD。再次尝试服用80mg导致HFSR、口腔溃疡和主观认知改变。患者到达稳定剂量40mg QD。最终该患者至放射学进展时间(TTP)为32个月，OS为37个月。
临床试验中的给药方案通常采用MTD模式设计，该模式起源于传统的细胞毒性化疗，在这种化疗中，高剂量显示出更高的疗效水平，但受到剂量毒性的限制。这些案例作为初步的临床观察，表明aHCC患者对低于FDA批准标签剂量TKIs的临床反应时间可以延长。据研究人员所知，既往没有报道描述使用极低剂量TKIs治疗的aHCC患者的临床结果。在报道的患者中看到的治疗益处可能会证明进一步研究是合理的。值得注意的是，TKI治疗适用于多种其他癌症，而上述提出的未来研究方向可能也包括这些适应症。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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