多学科综合治疗是王道，晚期转移性肝癌伴门脉血栓长期生存近3年

患者男性，52岁。2018年12月接受超声检查时，发现肝右叶内有一个大肿块，并伴有胆结石。他有慢性丙型肝炎病毒感染史(30年)，并接受索非布韦(400 mg，每日一次)治疗1年。病人从未出现过胆结石的症状。

腹部CT增强扫描示肝右叶一不规则不均质肿块，最大尺寸达13.7×11.1 cm，与此同时也有下腔静脉(IVC)肿瘤血栓、右心房(RA)肿瘤血栓和左肾上腺转移。

PET-CT结果显示，右肝叶、下腔静脉、RA、左肾上腺、右腹股沟氟脱氧葡萄糖增高，最大标准化摄取值分别为23.6、18.6、18.3、18.5。

实验室检测结果显示，血清肿瘤标志物α-甲胎蛋白（AFP）为2.63 ng/mL，癌抗原19-9 (CA 19-9)为34.40 U/mL，维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA Ⅱ)为391.94 mAU/mL。丙型肝炎病毒RNA载量<1.5E1，肝功能良好：总胆红素14.0 μmol/L，直接胆红素5.5 μmol/L， γ -谷氨酰转肽酶153 U/L，谷丙转氨酶39 U/L，天冬氨酸转氨酶39 U/L，血清白蛋白为43.9 g/L，凝血酶原时间为13.7s。

患者诊断为肝癌合并下腔静脉癌栓、RA癌栓、左肾上腺转移及胆结石，肿瘤分期为BCLC C期，Child-Pugh分级为A级(评分5分)，ECOG评分为1分。

首先考虑该患者AFP水平低，而PIVKA水平高，并结合HCC增强CT表现，2018年12月26日，患者首次接受TACE治疗：表柔比星40mg、氟尿嘧啶250mg、洛铂50mg、碘油15ml、海绵明胶颗粒(350-560 μm)。2019年1月1日，添加口服索拉非尼(400 mg b.i.d)，并于2019年1月4日添加免疫检查点PD-1抑制剂纳武利尤单抗(200 mg/Q2W))。

2019年1月28日，患者接受第二次TACE治疗。病人对这些治疗表现出良好的耐受性。纳武利尤单抗治疗6个周期后(2019年3月27日)，由于经济原因，该药物被替换为特瑞普利单抗 (240mg，静脉注射，Q3W)。纳武利尤单抗单抗治疗期间未发生免疫相关不良事件。

2019年4月3日，腹部增强CT复查，疗效明显，肝脏肿瘤体积减小，下腔静脉癌栓明显缩小，RA癌栓及左肾上腺转移灶明显缩小。实验室检测结果显示，血清肿瘤标志物AFP为2.45 ng/mL, CA19 9为 21.65 U/mL, PIVKA为55.44 mAU/mL。基于肿瘤评估标准mRECIST评估肿瘤部分缓解(PR)。

2019年4月8日，患者接受第三次TACE治疗：表柔比星40mg、氟尿嘧啶250mg、洛铂50mg、碘油5ml、栓塞球(300-500 μm)。同时建议继续索拉非尼和特瑞普利单抗治疗。

为了进一步延长患者的生存时间，患者于2019年5月20日增加放疗：肝肿瘤和下腔静脉肿瘤血栓的影像引导放疗(2 Gy×28周期)。患者在第11周期免疫治疗和第12周期放疗(2019年6月20日)后突然发生急性胆囊炎，行急诊腹腔镜胆囊切除术(患者既往有胆结石病史，无明显症状)。术后停止放疗，但患者继续接受索拉非尼和特瑞普利单抗治疗。

2020年4月3日患者复查腹部增强CT，发现左肾上腺转移复发，肝门及腹膜后淋巴结肿大。实验室检测数据显示PIVKA为187.13 mAU/mL，AFP和CA 19-9正常。PET-CT显示肝门、腹膜后、左肾上腺淋巴结氟脱氧葡萄糖增高，最大标准化摄取值分别为18.1、15.2、20.7。右叶及下静脉肿物正常，根据肿瘤评估标准mRECIST评估为肿瘤进展。

为了延长病人的生存， 2020年5月10日，将索拉非尼改为瑞戈非尼(160mg q.d)治疗，同时给予影像引导放疗(2Gy，肝门及腹膜后淋巴结28个周期；左肾上腺2Gy，30个周期)。幸运的是，在治疗后，患者没有出现其他不良反应，除了轻微的皮疹。

2020年11月3日患者复查腹部增强CT，发现左肾上腺转移复发、肝门及腹膜后淋巴结明显变小。此外，PIVKA下降到57.17 mAU/mL。根据肿瘤评估标准mRECIST评估为PR。2021年7月27日，PIVKA下降到45.05 mAU/mL。截止目前，仍对患者进行随访，并维持了瑞戈非尼和特瑞普利单抗治疗。自初诊为HCC以来，该患者的总生存期为34个月。

具有高血管浸润和远处转移的晚期HCC患者预后非常差，尤其是具有下腔静脉癌或RA癌栓的晚期HCC患者，未经治疗的患者中位生存期为1.9~5个月。Budd-Chiari综合征被认为是HCC合并下腔静脉癌或RA肿瘤血栓患者最严重的并发症，表现为急性右心衰和肺栓塞。肝外转移是晚期HCC患者预后不良的一个预测因子(中位生存期为8.9个月)。因此，具有下腔静脉癌栓、RA癌栓及远处转移的晚期HCC通常被认为是晚期。

本病例报告患者为BCLC – C期，下腔静脉癌栓、RA癌栓，左肾上腺转移。目前，对于这种情况的治疗方式没有普遍的共识。根据BCLC分期体系，对于BCLC C期患者，建议采用系统治疗，并建议索拉非尼或仑伐替尼作为该患者的一线治疗。近年来，免疫治疗已成为许多实体肿瘤的主要治疗方式。一些临床试验表明，PD-1抑制剂可能对一些晚期HCC患者有益。此外，有研究表明，抗血管生成联合抗PD-1/PD-L1治疗可使肿瘤微环境由免疫抑制变为免疫支持，从而刺激免疫应答，提高免疫治疗效果。在NCCN指南中，RT被推荐为无法手术的HCC患者的一种姑息性治疗。最近，一些研究报道，局部RT可以影响免疫应答，诱导肿瘤特异性抗原的释放，进而增加PD-L1的表达。

在本病例中，患者接受了3次TACE治疗，并联合TKIs(索拉非尼、瑞戈非尼)和免疫治疗(纳武利尤单抗/特瑞普利单抗)，随后进行了第二次TACE治疗。TACE治疗后，结合影像引导RT治疗肝肿瘤及下腔静脉肿瘤血栓。不幸的是，患者在放疗期间发生胆囊炎，导致放疗终止。其次，伴有肾上腺转移的晚期HCC并不常见，发生率为8.8% ~ 16.9%。本例患者经3次TACE治疗，索拉非尼及PD-1抑制剂治疗4个月后，左肾上腺转移灶消失。但一年后，2020年4月，再度发现左肾上腺转移灶、肝门淋巴结、腹膜后复发。用瑞戈非尼替代索拉非尼并联合RT治疗后，左肾上腺、肝门及腹膜后淋巴结转移减少。

总的来说，对门静脉和/或下腔静脉和/或右心房肿瘤血栓的晚期HCC患者的治疗应结合对肿瘤分布模式的个性化分析。在本病例中，多模式治疗显示出令人鼓舞的结果，并显著延长了患者的生存期。肝肿瘤及下腔静脉肿瘤血栓消失，RA肿瘤血栓及左肾上腺转移灶消失。治疗4个月后，患者获得PR。这也表明，这种多模式治疗晚期HCC合并下腔静脉癌和RA肿瘤血栓可能是一种合适的治疗选择。当然，这还需要在更大的患者样本中进行进一步的研究。