2021年度盘点免疫联合篇|肝癌国产联合方案后来居上，胆道肿瘤三联方案成主流

2021年6月25日，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药成功获批HCC一线系统治疗新适应证，它也是全球目前唯一获批肝癌一线适应证的PD-1抑制剂。ORIENT-32是采用信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗类似物）对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的临床试验，是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。

信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS 62.4% vs 48.5%。与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的死亡或进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。6个月OS率分别为43.6% vs 19.5%；9个月OS率分别为32.7% vs 11.6%。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。

在I/II期研究获得积极研究结果的前提下，度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期HIMALAYA研究正式开展。2021年10月15日，该研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。

值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。尽管未公布完整数据，基于OS之间的显著性差异，度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南，作为晚期肝癌的一线治疗方案。

2020年8月31日，经过中位15.6个月的随访后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月，索拉非尼的中位OS为13.4个月 (HR, 0.66；p<0.001)。中位PFS分别为6.9和4.3个月(HR, 0.65; p<0.001)。安全性方面，治疗相关的3~4级不良事件43% VS 46%，治疗相关的5级事件发生2% VS <1%。根据此前公布的数据，在中国队列（n = 194）中，联合用药组的中位OS为24.0个月，索拉非尼组为11.4个月。18个月的OS率分别为56％和33％。

RESCUE研究显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）联合治疗在晚期HCC患者中表现出较高的客观缓解率（34.3%）、疾病控制率和持久缓解，且安全性可控，已被纳入CSCO原发性肝癌诊疗指南。截至2021年1月3日数据截止时，一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月，2年OS率为43.3% 。二线治疗队列的中位OS为21.8个月， 2年OS率为44.6%。

2020年ASCO会议期间KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。截至2021年3月31日，中位随访时间为27.6个月。ORR为43.0% ，中位DOR为17.1个月，中位PFS为9.3个月。中位OS为20.4个月。3和9个月的里程碑分析表明，帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗的患者BR和OS之间存在相关性。

在晚期HCC中，帕博利珠单抗+瑞戈非尼一线治疗表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性(DCR ~90%)，且没有显示新的安全信号。在32名接受120mg瑞戈非尼治疗的可评估患者中，10名(31%)部分缓解(PR)，18名(56%)病情稳定(SD)；疾病控制率(DCR)为88%。在22例接受80 mg瑞戈非尼的患者中，4例(18%)PR, 16例(73%)SD；DCR是91%。

这是一项在中国进行的 II 期临床试验，旨在评估 KN046 联合仑伐替尼用于治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌的疗效和安全性。截至 2021 年 4 月 8 日，共入组 25 例患者，中位治疗时长为 10 周。在 21 名可评估患者中，ORR为57%，DCR为95%。根据 RECIST v1.1 及 imRECIST，均获得相同结果。根据mRECIST，ORR增加至76.2%，DCR仍为95%。64%的患者经历过TEAE，其中20%为3级或以上级别。60%的患者经历过与KN046相关的TEAE，其中8%为3级或以上级别。KN046联合仑伐替尼体现出良好的安全性及初步疗效，包括良好的抗肿瘤活性、更高的ORR及有可能进一步延长晚期肝细胞癌患者的生存期。

这是一项前瞻性单臂II期研究，纳入36例未经系统治疗的晚期肝癌患者，接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗和HAIC一线治疗。研究结果显示，中位随访11.2个月后，中位无进展生存期为10.5个月，中位OS暂未达到。根据RECIST标准评估的ORR为63.9%，根据mRECIST标准评估的ORR为66.7%，其中5例患者达放射学完全缓解。中位反应持续时间为12.1个月。此外，8例患者可降期转化为可切除的肝癌，其中1例接受肝移植，4例接受根治性手术切除，其中一例达到了病理完全反应。

截至2021年4月30日，中位随访时间为8.87个月。根据RECIST v1.1评估的确定的ORR为61.54%，均为PR；而根据mRECIST评估的ORR为76.92%，2例CR和18例PR。无论RECIST v1.1还是mRECIST，疾病控制率(DCR)均为92.31%。中位缓解时间(mTTR)为2.37个月(RECIST v1.1）或1.67个月(mRECIST）。根据RECIST v1.1，估计6个月无进展生存率(PFS)率为73.7%，12个月总生存率为90.7%。HAIC、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗三联疗法对BCLC- C期HCC具有良好的临床疗效和可接受的安全性。

研究共纳入30例经病理证实的晚期ICC患者。在最后一次随访结束时(2021年2月1日)，ORR为80%，疾病控制率(DCR)为93.3%。中位随访时间为16.6个月，1例患者获得完全缓解(CR)，3例局部晚期患者降期后接受手术切除。在最后一次随访结束时，他们仍保持无疾病生存。所有患者的中位无生存期(PFS)为10.0个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.8个月。中位OS尚未达到。12个月的OS率为73.3%。本研究未观察到5级不良事件(AE)。3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少分别出现在3例和1例患者中。亚组分析发现，高ORR与肿瘤样本中PD-L1阳性表达(p= 0.048)和DNA损伤修复(DDR)相关突变(p= 0.022)显著相关。研究证实特瑞普利单抗联合仑伐替尼、GEMOX一线治疗晚期ICC安全可耐受，并获得了颇有前景的ORR数据，后续仍需大型随机临床试验的进一步验证。

 31例经病理证实的晚期ICC患者被纳入，中位随访时间为6.9个月。最后一次随访结束时(2021年2月10日)，ORR为32.3% ，疾病控制率(DCR)为74.2%。2例局部晚期患者降期后接受手术切除，在最后一次随访结束时，他们仍保持无疾病生存。中位无进展生存期和总生存期未达到，6个月OS率为87.1%。中位缓解持续时间(DOR)尚未达到，9/10(90.0%)患者持续缓解。本研究未观察到5级不良事件(AE)。32.3%的患者经历了3级或以上的AEs，1名患者因严重疲劳而停止治疗。

共纳入了48名患者，中位随访6.4个月，1例患者表现为病理性CR，19例患者达到确诊PR，ORR为41.7%，另外22例患者病情稳定(45.8%)，长期疾病控制率为77.1% (CR+PR+SD >12周)。中位无进展生存期和总生存期分别为8.0个月和未达到。所有3/4级化疗相关不良事件(AEs)均小于7%；14例(35.4%)患者出现了与皮肤毒性(14.6%)、甲状腺功能减退、垂体炎和肺炎(均为6.3%)有关的免疫相关性AEs。2例3级肺炎患者恢复良好，无任何治疗相关死亡。纳武利尤单抗联合改良GS是一种很有前景且安全性良好的方案，值得进一步研究用于亚洲aBTC患者的治疗。

10月25日，阿斯利康宣布，TOPAZ-1 III期临床试验取得了阳性结果，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合标准化疗在晚期胆道癌(BTC)患者的总生存(OS)获益具有显著统计学意义和临床意义。

在预先确定的中期分析中，独立数据监测委员会(Independent Data Monitoring Committee)得出结论，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗患者的OS得到了改善，该试验达到了主要终点。联合治疗还显示了无进展生存期(PFS)和总体缓解率(关键次要终点)的改善。与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗耐受性良好，安全性与对照组相似，且未增加因不良事件导致的停药率。

安罗替尼+TQB2450（一种抗PD-L1单抗）在临床前研究中显示了抗肿瘤活性。在对不同剂量的安罗替尼进行初步安全性观察后，10mg和12mg的安罗替尼均可耐受。

在34例患者中，4例患者部分缓解（PR），10mg和20mg剂量组各2例，胆囊癌和肝内胆管癌患者各2例，ORR为11.8%，17例病情稳定(SD，病灶缩小，10mg组12例，12mg组5例)，DCR为76.5%。在整个人群中，中位无进展生存期(mPFS)为5.95个月，10mg组mPFS为5.3个月，12mg组mPFS为13个月。中位OS未达到，12个月OS率为64.71% (10mg组为60.87%，12mg组为72.73%)。安全性方面，8例患者出现3级或以上毒性反应。可以看出，安罗替尼联合TQB2450二线治疗晚期胆道癌耐受性好，疗效良好。

在这项非随机、开放标签的2期研究中，纳入了31例既往接受过1次治疗后疾病进展的晚期(转移性和/或不可切除)BTC患者。患者接受仑伐替尼20mg每日1次+帕博利珠单抗200mg 每3周一次治疗35个周期(约2年)。研究结果显示，ORR为10%，3例PRs，18例SD，DCR为68%。中位DOR为5.3个月。中位PFS为6.1个月。中位OS为8.6个月。30例患者(97%)发生了治疗相关的不良事件，其中15例(48%)发生3级不良事件;没有4级或5级治疗相关的AEs。