“PD-1+CTLA-4”双免联合冲击肝癌一线，信迪利单抗联合IBI310加入战场

2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。

值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。

HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验，也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案，并改善了患者的OS。这种方案旨在强化激活患者的免疫系统对抗肝癌细胞，在尽可能减少不良反应的前提下延长患者生存期。

本研究的完整数据将在未来举行的医学会议上分享。尽管未公布完整数据，基于OS之间的显著性差异，度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南，与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）平起平坐，共同作为晚期肝癌的一线治疗方案。

2021年6月25日，国产PD-1免疫治疗药物信迪利单抗获批新的适应症，联合达攸同（贝伐珠单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌。这是信迪利单抗在晚期肝癌中的突破性进展。在取得了如此大的成就后，信迪利单抗仍然在肝癌领域积极探寻，基于“O+Y”方案获批的前提，其联合CTLA-4抑制剂一线治疗晚期肝癌的III期临床研究也正在开展中。

IBI310是我国自主研发的一种重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液。IBI310能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤的效果。

此前，在2020 ASCO年会上公布的NCT03545971研究是一项旨在评估IBI310单药及其联合达伯舒（信迪利单抗注射液）治疗晚期恶性肿瘤受试者的耐受性、安全性和抗肿瘤活性的开放性研究，分为Ia和Ib期。其中Ia期为IBI310单药治疗，适应症为标准治疗失败的晚期实体肿瘤；Ib期为联合信迪利单抗治疗，适应症为晚期黑色素瘤。

研究结果显示，截至2019年11月12日，Ia期研究共入组10例受试者，Ib期研究共入组17例受试者，Ia和Ib期均未出现剂量限制毒性（DLT），目前正在进行Ib期剂量扩展。Ia和Ib期最常见的治疗期间与研究药物相关的不良事件（TRAE）均为瘙痒，Ia期未出现3级以上的治疗期间不良事件（TEAE），Ib期仅1例受试者出现3级以上的TRAE（AST升高），未发生导致死亡的TEAE。Ib期3mg联合剂量组3例受试者至少进行1次肿瘤评估，其中1例受试者出现客观缓解。可以看出，信迪利单抗+IBI305双免联合治疗的安全性得到了保证。

2021年2月，IBI310联合PD-1抑制剂信迪利单抗用于治疗一线晚期肝细胞癌的一项随机、开放、对照的多中心III期关键临床研究（NCT04720716）已完成首例患者入组及给药。目前研究正在进行中，双免疫联合治疗能否攻略肝癌一线？我们拭目以待！