近年来，肝细胞癌(HCC)的治疗经历了重大进展。尤其是针对晚期肝癌的一线治疗，从索拉非尼、仑伐替尼单药治疗到免疫联合治疗。众所周知，现有获批的免疫联合方案均为免疫+抗血管生成药物。而随着HIMALAYA研究结果的公布，这一情况被打破，度伐利尤单抗+Tremelimumab双免联合方案首次在晚期肝癌一线治疗中取得突破，获得了阳性结果！虽然目前该研究的完整数据暂未公布，但近日该联合方案已被BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南收录，用于晚期肝癌的一线治疗，这可能是肝癌治疗领域的独一份！
联合治疗成大势所趋
度伐利尤单抗联合治疗
肝癌领域初尝试即获成功
CTLA-4和PD-1/PD-L1在抗肿瘤免疫反应的不同阶段发挥作用。其中，CTLA-4可与B7-1/B7-2 配体结合，其发挥作用是在T细胞与抗原呈递细胞接触后的初始活化阶段；而PD-1发挥作用是在效应T细胞识别周围组织细胞抗原的阶段。因此，PD-1单抗与CTLA-4单抗的联合并不是简单的1+1，在理论上，两种药物可以相互配合协调，联合使用更有力地削弱了肿瘤的免疫逃逸能力，促进免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。
在晚期肝癌的治疗中，已有双免联合方案获批，即纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）组合，尽管用于晚期肝癌的二线治疗，但也证实了双免联合方案的安全性和有效性。参考这一联合治疗研究的经验，结合理论基础，研究人员开展了PD-L1单抗度伐利尤单抗联合CTLA-4抗体Tremelimumab（“D+T”）治疗晚期肝癌的相关研究，结果不负众望，更是登上了JCO杂志！
Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅱ期临床试验，旨在评估不同剂量Tremelimumab（T）+度伐利尤单抗（D）、T单药、D单药用于一线/二线治疗晚期不可切除的肝细胞癌(uHCC)患者的安全性和有效性。
332例经索拉非尼治疗进展或不耐受/拒绝索拉非尼治疗的既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期uHCC患者，随机分为4组：
T300+D组（n=75例）：T药300 mg + D药1500 mg，1个疗程后序贯D药1500 mg，Q4W（每4周1次）；
单药D组（n=104例）：D药1500 mg单用，Q4W；
单药T组（n=69例）：T药750 mg单用，前7个疗程Q4w，7个疗程后Q12W；
T75+D组（n=84例）：T药75 mg + D药1500 mg，连续4个疗程后序贯D药1500 mg，Q4W。
研究结果显示，在所有治疗组患者中均观察到临床获益，其中T300+D组优势最明显，获得了长达18.73个月的中位OS和24%的ORR。T300+D组mDOR尚未达到，其余3组mDOR均超过了11个月。
关于安全性，在四个治疗组中，分别有20.8%~43.5%的患者发生了3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）。对于T300 + D方案组，最常见的TRAEs为1级或2级皮肤不良反应。严重TRAEs的发生率在Tremelimumab单药治疗中最高(24.6%)；T300 + D、度伐利尤单抗和T75 + D组的发生率分别为17.6%、10.9%和14.6%。不难看出与T75+D或单一疗法相比，T300+D方案无论是从mOS还是ORR数据，都进一步支持了其在uHCC上的应用。
III期研究结果曝阳
肝癌一线治疗终登“喜马拉雅”之巅！
在I/II期研究获得积极研究结果的前提下，度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期HIMALAYA研究正式开展。基于Study 22和HIMALAYA研究的部分数据，2020年1月20日，度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。
2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。
值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。
HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验，也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案，并改善了患者的OS。这种方案旨在强化激活患者的免疫系统对抗肝癌细胞，在尽可能减少不良反应的前提下延长患者生存期。
本研究的完整数据将在未来举行的医学会议上分享。尽管未公布完整数据，基于OS之间的显著性差异，度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南，与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）平起平坐，共同作为晚期肝癌的一线治疗方案。据小编所知，这是首个仅凭阳性结果就被纳入指南的治疗方案，也对“T+A”联合方案的地位构成了不小的威胁。
不止于肝癌，
胆道肿瘤一线治疗也要拿下
10月25日，阿斯利康宣布，TOPAZ-1 III期临床试验取得了阳性结果，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合标准化疗在晚期胆道癌(BTC)患者的总生存(OS)获益具有显著统计学意义和临床意义。
在预先确定的中期分析中，独立数据监测委员会(Independent Data Monitoring Committee)得出结论，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗患者的OS得到了改善，该试验达到了主要终点。联合治疗还显示了无进展生存期(PFS)和总体缓解率(关键次要终点)的改善。与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗耐受性良好，安全性与对照组相似，且未增加因不良事件导致的停药率。
晚期胆道癌一线治疗的进展在很大程度上停滞了超过10年，患者迫切需要新的治疗方法。晚期胆道癌目前一线标准治疗仍是吉西他滨联合顺铂。在最新的中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道恶性肿瘤诊疗指南里以及最新版的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南里吉西他滨联合顺铂仍是1类推荐。这一III期临床研究的阳性结果无疑给胆道肿瘤的治疗注入了一剂强心剂，一线治疗领域终于迎来10多年来的首个优于标准治疗的方案，免疫加入战场，或将改变现有治疗格局！
在今年4月，《2021 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》在指南会上公布了初步修订意见，在“D+T”联合治疗一线治疗凭借阳性结果即入指南的情况下，我们期待度伐利尤单抗+化疗也能凭借该III期临床阳性结果在胆道肿瘤一线治疗领域创造历史，早日纳入指南推荐，为更多患者带来新的治疗选择！
参考资料：
1、Safety, Efficacy, and Pharmacodynamics of Tremelimumab Plus Durvalumab for Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Randomized Expansion of a Phase I/II Study
2、Imfinzi plus tremelimumab significantly improved overall survival in HIMALAYA Phase III trial in 1st-line unresectable liver cancer
3、Imfinzi plus chemotherapy significantly improved overall survival in 1st-line advanced biliary tract cancer in TOPAZ-1 Phase III trial at interim analysis (astrazeneca.com)
本文仅供医学药学专业人士阅读
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