近年来，随着精准治疗的不断发展，越来越多的药物获批上市，肝癌患者的治疗选择也不断增加。但是，肝癌的耐药性仍然是影响患者长期身存的重要因素。目前，肝癌的治疗仍围绕在一线、二线治疗，暂未有获批的标准三线治疗药物。研究人员正在探索许多有希望的假设，基于靶向免疫检查点抑制剂(ICIs)的内在和外在耐药性的机制，以推进肝癌(HCC)患者的护理。联合方案结合ICIs和抗血管生成治疗，利用新药物克服耐药机制或成肝癌治疗的研究新方向。
免疫耐药机制及探索方向
在ICI进展后，临床对新疗法和组合有巨大的需求，应该研究一线和后线治疗的耐药机制。肿瘤耐药的内在因素包括抗原性不足或缺乏新抗原，干扰素-γ信号缺陷，主要组织相容性复合体的丢失，以及致癌信号逃逸机制。肿瘤的外部因素，如肿瘤微环境中T细胞的缺乏和免疫抑制细胞(如treg)的存在，也有助于耐药性的产生。
肝细胞癌中ICI耐药的另一个肿瘤外部因素——非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，它已经成为患者的危险因素。在HCC小鼠模型中，抗PD-1治疗与NASH驱动的HCC增加相关。在一项接受PD-1/PD-L1治疗的HCC患者的META分析中，结果显示，NASH驱动的HCC患者的OS改善较差。
目前，关于免疫耐药后的治疗方案主要有两个相关的探索方向：对于PD-1耐药患者，后续可选用PD-L1/CTLA-4抑制剂，反之亦然；PD-1/PD-L1耐药后，联合抗血管生成/局部治疗组合联合治疗方案！目前，针对这两种方案都有相关研究数据公布，疗效都不错。
晚期肝癌一线阿替利珠单抗耐药后
继续联合贝伐珠单抗仍可获益
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌已在国内批准上市，且中国亚组数据明显优于全球数据！那么对于一线只接受阿替利珠单抗治疗后进展的患者，再度接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗也会有效吗？
在I期GO30140研究的F队列中，119例不可切除的HCC患者被随机分为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(Arm F1)或阿替利珠单抗单药组 (Arm F2)，其中26/52名Arm F2的患者在疾病进展(PD)后转到Arm F1。研究主要终点为PFS，次要终点为ORR、DCR和OS。研究结果显示，在26名患者中，1例患者达到PR（ORR为3.8%），13名患者疾病稳定，DCR达到53.8%，而疾病进展后未交叉到Arm F1的患者的ORR和DCR分别为0%和30.8%。Arm F1组患者交叉前和交叉后的mPFS分别为1.9 vs 5.4个月。从这项研究可以看出，50%从Arm F2转到Arm F1的患者最佳反应均为SD（疾病稳定）。这也提示我们，对阿替利珠单抗单药治疗耐药的患者，可以通过联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗再度获益。
可以看出，免疫耐药后，联合治疗可成为患者治疗的候选项。在免疫联合获批肝癌一线治疗后，针对联合治疗耐药后暂无标准的方案。基于这一研究的优异数据，或许在免疫联合的基础上联合局部治疗（如放疗、TACE、HAIC等）也不失为一个不错的方案，毕竟现在也有多款三联方案在晚期肝癌患者进行研究，其安全性和有效性得到了初步的验证。
研究人员在临床试验中探索三联疗法疗效的主要方法是将免疫检查点抑制剂与肝脏定向疗法相结合。目前还在研究几种替代方法，包括靶向替代的新检查点抑制剂途径、髓系激活途径和致癌信号途径。Morpheus-Liver (NCT04524871)就是这样一项评估多种免疫治疗联合治疗的安全性和有效性的试验。
免疫治疗失败后
再度接受免疫治疗持续反应超2年
为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性，研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。该项研究共入组25名晚期肝癌患者，研究的主要终点为最佳反应率（BOR）。
研究结果显示，所有患者的ORR为16%，其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月，数据截止时，两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。所有患者的mOS为10.9个月，1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。
亚组分析发现，原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%（P=1.00），然而，在总生存方面，获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者，mOS分别为4.44 vs 11.4个月（P=0.55）。
此外，研究人员发现，基线Child-Pugh分级（A vs B/C）与总生存显著相关：mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样，基线ALBI等级（1 vs 2 vs 3）也与总生存显著相关：mOS分别为NR vs 10.9 vs 1.68个月，p<0.001。
在长达37.7个月的随访后，ORR为16%，mOS达10.9个月。其中的3例患者达到了完全缓解（CR）。这些结果令人鼓舞，因为大多数被分析的患者都因预后不佳而经过多种系统治疗。
除了上述两种疗法外，肿瘤疫苗和溶瘤病毒也是另一种促进肿瘤免疫原性和解决耐药性的方法。然而，探索这一策略的使用的调查工作还很早，目前只有少量的患者病例，暂时没有临床数据可供讨论：
《溶瘤病毒大作用，联合治疗晚期肝癌总生存超2年，更可实现肝癌根治》
尽管发现了克服耐药机制和早期疗效，在确定这些治疗的最佳作用方面仍存在很多挑战，比如分辨联合治疗的协同作用和疗效的叠加。研究人员需要确定第三种药剂是否引发了真正的协同效应，而不是“纯粹的叠加效应”。另一个挑战是，克服耐药和协同效应的机制可能与肿瘤微环境有关，研究人员可以使用生物标记物来匹配临床终点，以及识别生物标记物，将有助于识别可能受益于或不受益于三联疗法的亚群。
参考来源：
https://www.onclive.com/view/investigators-look-to-overcome-resistance-in-advanced-hcc-with-triplet-combinations
本文仅供医学药学专业人士阅读
X