三联方案助力肝癌降期转化，ORR达96%，手术转化率达60%

这是一项单中心、回顾性、单臂研究，研究对象为2019年8月至2020年8月期间接受至少一个周期的口服抗血管生成药物、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗的不可切除HCC患者。研究终点包括总体缓解率(ORR)、手术转换率、缓解时间（TTR）和安全性。

共有34例患者接受了三联治疗，25例患者可评估。总的来说，使用了5种不同的药物方案，包括索拉非尼联合卡瑞利珠单抗(n = 1)、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 5)、仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 7)、阿帕替尼联合信迪利单抗(n = 2)、仑伐替尼联合信迪利单抗(n = 10)。

大多数患者(92.0%，23/25)经历了不同严重程度的不良反应，分别有84.0%、68.0%、28.0%和0%的患者经历1级、2级、3级和4级相关不良事件。最常见的治疗相关的不良事件有中性粒细胞减少(36.0%,n = 9)、白血球减少症(32.0%,n = 8)、天冬氨酸转氨酶水平升高(28.0%,n = 7)、贫血(28.0%,n = 7)、丙氨酸转氨酶水平升高(24.0%,n = 6)和低蛋白血症(24.0%,n = 6)。

最佳ORR为96.0%，CR 12例(48.0%)，PR 12例(48.0%)，SD 1例(4.0%)。中位TTR为50.5天(95% CI: 31.02-64.00)。

总结了不同药物组合的疗效，均取得了满意的效果。

治疗前，AFP中位水平为539.30 ng/mL (95% CI: 82.82 1310.00)，第一疗程后下降至10.20 ng/mL (95% CI: 4.64 28.32)。截至2021年3月1日，在19例基线AFP升高患者(82.6%)中，AFP水平恢复到正常范围(<7 ng/mL)。

15例(60.0%)患者符合肿瘤及血栓消退的手术标准，14 (56.0%；一例拒绝手术)接受手术切除；7例(28.0%)术后病理缓解。1例患者术后肝内复发，无复发生存期(RFS)为13.17个月。

纳入分析的25例患者中，随访超过12个月的患者14例(56%)(中位随访时间15.85个月)，6个月和12个月PFS率分别为92.9%和92.9%。其余11例(44%)随访时间小于12个月（中位随访时间为9.73个月），6个月无进展生存率为72.70%。

分析中所有患者的中位随访时间为12.53个月，在此期间中位PFS和中位OS未达到。

10例未转化患者的6个月无进展生存期(PFS)率为70%。幸存但未行转化手术的7例患者中，3例肿瘤体积缩小但不足以行根治性手术，3例肿瘤体积缩小但淋巴结转移未完全消失，1例肿瘤体积无明显变化。

为了在晚期HCC患者中实现手术转化，研究了各种治疗组合，包括经动脉化疗栓塞、HAIC、免疫治疗、放化疗和全身化疗。然而，报告的转化率远不能令人满意，为15%~20%。最近的研究表明，以HAIC为基础的局部治疗与靶向治疗和免疫治疗相结合是一种很有前景的治疗晚期HCC的多模式方法。

在本研究中，与之前报道的血管生成抑制剂、PD-1抑制剂和HAIC联合方案(ORR: 23.1 54.4%)相比，我们证明了在较短时间内达到(中位数TTR为50.5天)较高的ORR(96.0%)，以及相对较高的手术转化率(60.0%)。

本研究在不限制血管生成抑制剂和PD-1抑制剂类型或品牌的情况下，考察了不同机制的药物的联合作用。然而，本研究所调查的所有联合方案均显示出相似的阳性结果，说明三联疗法具有普遍适用性。此外，高的病理CR率提示三联疗法可以提供更大的生存益处，良好的6个月和12个月无进展生存期支持了这一点。但是，中位总生存期的评估需要延长的随访时间，在本分析中暂时无法评估。

92%的患者有大血管侵犯(n = 23)，其中10例(40.0%)患者侵犯门静脉或下腔静脉主干，这是以往大多数HCC治疗临床试验的排除标准。虽然本研究样本量小可能导致了偏置结果，但结果显示，这组“超晚期”患者经三联方案治疗后ORR为100%，手术转化率为50.0%(5/10)，其中4例患者(40.0%)达到病理性CR。这一结果需要在更长的随访期间进一步验证。

本研究中描述的三联疗法方案迅速降低了肿瘤负荷和减弱了肿瘤活性，表现为AFP水平和肿瘤体积的迅速下降，广泛的肿瘤坏死和癌栓消退失活。手术切除可使患者在肿瘤因耐药而进展之前将肿瘤负荷降至最低，从而增加有效治愈的机会和延长生存期。在14例接受手术的患者中，9例(64.3%)发生Vp3~4门静脉肿瘤血栓形成(PVTT)，中位随访时间为18.13个月(范围:9.23 ~ 20.67个月)，术后仅观察到1例肝内复发，并进行射频消融治疗。与之前的报道相比，这是很有意义的，此前的报道显示，Vp3-4 PVTT的HCC患者中位生存时间仅为0.5-0.8年。此外，在14例接受手术切除的患者中，只有1例复发的患者术后AFP水平为>7 ng/mL，提示AFP可作为术后复发的指标。随访结束时，其余13例术后患者影像学评估无复发或转移。

综上所述，血管生成抑制剂、PD-1抑制剂和HAIC三联疗法对初期不能切除的局部晚期HCC患者有显著的治疗效果，且手术转化率极高。毒性作用是可控的，我们的研究结果表明它将具有长期疗效。未来仍需要进行更进一步的前瞻性研究来证实。