近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)在肿瘤治疗中取得了显著的应用。然而，根据之前的随机临床试验，在晚期HCC中，单独使用ICI治疗并不比使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)靶向治疗显示显著的生存获益。最近的临床研究报道，PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成靶向药物联合治疗不可切除的HCC，其客观缓解率(ORR)为33.2% ~ 46.0%，疾病控制率(DCR)为72.3% ~ 88%，中位OS超过17个月，8.6%-11%的纳入患者达到完全缓解(CR)，且治疗安全性良好。
另一方面，一个令人惊讶的发现是，一些完全反应（CR）和部分反应(PR)的病例得到了手术的机会。此外，ICIs增强了肿瘤特异性免疫，这在后续手术后仍可维持。这增加了PD-1抑制剂和TKIs联合治疗作为晚期HCC转化治疗的可能性。然而，挽救性手术的有效性、安全性和长期肿瘤学效益还有待阐明。此外，还需要对相应的适应症和手术时机进行进一步的研究。
作为一项前瞻性临床注册研究的初步探索，在过去的2年里，研究人员开始了PD-1抑制剂联合TKIs的临床探索，以转化治疗不可切除的大血管侵犯的HCC。到目前为止，已有10例患者成功地接受了转化治疗。
在这项研究中，纳入患者均为BCLC C期原发性肝癌，无肝外转移。所有病例均采用PD-1抑制剂和TKI药物的一线或二线联合治疗(后者一线治疗不包括全身治疗方案)，联合治疗后在患者充分评估和许可的情况下进行挽救性手术。在本研究中，大多数患者采用帕博利珠单抗和仑伐替尼联合方案治疗。其他PD-1抑制剂包括信迪利单抗和特瑞普利单抗，其他分子靶向药物包括阿帕替尼。
在这项研究中，2018年8月至2019年12月对10例PD-1抑制剂联合TKI药物后符合手术条件的严重血管侵犯的HCC患者进行了检查。在这些患者中，有8人接受了抢救性手术。另有2例患者符合转化成功的标准，但拒绝手术治疗，并愿意继续原治疗方案。
临床特征及转化治疗安全性
所有患者均为肝炎相关肝硬化【9例乙肝病毒(HBV)和1例丙肝病毒(HCV)】， 1例非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。所有病例在治疗前肝功能Child-Pugh分级为A级，ECOG评分为0。VP4级PVTT 7例，VP3级2例，VP2级PVTT 1例，伴下腔静脉侵犯。1例左肝静脉侵犯。
其中9例患者接受了4至6个周期的TKI药物+PD-1抑制剂治疗，1例患者接受了10个周期的相同治疗。所有患者均未出现AEs或 3级以上严重不良事件(SAEs)。
放射学评价
联合治疗开始后第一次评估(免疫治疗三个周期后)，所有患者肿瘤靶区病变均明显减少，伴有肿瘤液化性坏死或凝固性坏死。根据mRECIST标准评估，在挽救手术前，10例患者中有7例记录了PR, 3例完全缓解(CR)患者。PVTT的完全坏死率通常先于原发肿瘤，在第一例患者中，门静脉海绵状改变，肝内门静脉再通，残肝明显增大。PVTT治疗后影像学表现为凝固性坏死、血供差、体积缩小等。
本研究中所有患者均成功转化为手术患者。2例患者决定继续依赖联合治疗方案，8例患者进行了抢救性手术。手术选择包括右肝切除术、左肝切除术和解剖性肝节段切除术，这取决于患者的肿瘤定位、肝硬化程度和肝脏储备。
在这个病例系列中，仑伐替尼停药和手术之间的间隔是3~7天。平均术中出血量为1650ml (50~3000ml)。所有患者在24小时内拔除气管插管，术后无死亡。术后无出血、胆漏，Clavien-Dindo III级以上无其他术后并发症(需手术、内镜或介入治疗)。转氨酶、胆红素等肝功能指标在术后7-10天内恢复正常(在正常上限的2倍内)。
病理及术后维持治疗
手术标本(如肿瘤病变和肿瘤血栓)由病理学家进行分析。PVTT级别VP3/VP4的6例患者中有2例肿瘤血栓中残留存活肿瘤细胞，PR病例的活肿瘤细胞率(基于mRECIST)从1.5%到100%不等。在3例达到CR的患者中，1例有病理证实的病理完全缓解(pCR)，另外两例标本中发现零星的活肿瘤灶。
除pCR患者建议每3周给药1次，至少给药6个周期外，抗PD-1抑制剂和TKIs联合治疗术后至少持续6个周期。所有患者术后1-3个月复查。
术后随访及长期生存率
所有接受挽救性手术的患者均获得良好随访，中位随访时间为19.7个月(9.1 ~ 24.9个月)。所有接受挽救性手术的患者12个月无复发生存（RFS）率为75%。
本病例系列的初步结果表明，PD-1抑制剂联合TKIs的免疫治疗可能是一种合理且有前景的晚期肝细胞癌大血管侵犯的转化治疗方法。PD-1抑制剂+TKIs转化治疗晚期HCC后，挽救性手术是有效和安全的，包括手术治疗的联合治疗方案可能增加长期肿瘤获益。当然，这需要更多前瞻性的临床试验，以提供更高水平的证据，并讨论术前放射学评估、病理评估和术后系统治疗。
本文仅供医学药学专业人士阅读
X