抗癌药的选择｜要货真价实，更要货“真”价实

近期，用于肝癌治疗的靶向药物仑伐替尼仿制品获得国家药监局批准上市，看到这一信息，患者群顿时炸开了锅，患者们不禁发出这样的疑问：“仿制和原研的仑伐替尼一样吗？”

事实上，关于原研与仿制是否一样的话题已经存在并且“争议”了多年。

我们先从定义出发，看看什么是原研药与仿制药。

原研药，指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。需要花费10-15年的研发时间和数亿美元^[1]。中华人民共和国知识产权局授予的发明专利保护期的药品或国家发改委文件中标示需原研制的药品。

仿制药，以原研药为参考比对，与原研药在剂量、安全性和效力（不管如何服用）、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。研发时间仅为原研药的1/3，研发成本也仅为原研药的1/6000^[1]。

通俗来讲，原研药是从“0”到“1”的突破创新，仿制药则只是追求接近于“1”的模仿。

原研药的上市需要经过极为漫长的过程，其中的每一步都至关重要。图1是一个原研药物上市大致需要经历的步骤以及对应的时长。

图 1

步骤1到5，可以概括的理解为原研药的“上市之路”， 用“十年磨一剑”来比喻，毫不夸张。

仿制药的上市之路相对原研药的上市之路来说要简单得多。照原研药活性成分、剂型、治疗作用等做出来即可上市，不需要做大规模临床研究（仿制药以健康受试者为研究对象进行生物等效性研究），生物等效性研究人数一般为18～24 人，由于人数较少且健康人群与患者身体基本情况存在很大的差异，容易受到个体差异和其他因素干扰，在这些人群中等效也不能代表在所有人群中都等效^[2]。仿制药申报时可以用“简略新药申请”，标准相对宽松，平均一款仿制药一般只需3-5年即可上市出售。

从上市需要的时间来看，仿制药的上市的确快很多，二者上市最大的时间差在于临床试验阶段，原研药的上市需要经过Ⅰ期到Ⅲ期的临床研究探索，这一步骤是将药物用于患病人群来探究其疗效和安全性。

从上市时长来看，乐卫玛^®（甲磺酸仑伐替尼胶囊）的上市历经13年之久，从Ⅰ期到Ⅲ期临床研究，逐步获得疗效和安全性的获益才得以获批上市，而仿制品则缺少了这个步骤和关键的临床研究数据。

不经过临床研究验证，仿制药是如何证明疗效的？——通过一致性评价。

仿制药一致性评价是指仿制药按与原研药品质量和疗效一致的原则进行质量评价^[2]。

一致性评价包括药学等效性评价和生物等效性评价，前者评价口服类固体制剂的体外溶出曲线，后者评价药物代谢动力学相关参数也是目前一致性评价中所强调的，目的是让仿制药的制剂质量、临床疗效与原研药能够接近一致^[2]。

所以，我们听到的“仿制药跟原研药一样”，其实疗效一致性是说人体生物等效性一致，而人体生物等效性数据仅来源于少量的健康受试者，缺乏足够有力的临床疗效数据，因而对仿制药与原研药的疗效差别难以预判^[3]。数字上的一致是否能与临床疗效相同划等号？其在临床中的实际疗效是否与原研药相同？只能通过上市后患者实际临床应用来进一步验证。

有数据报道过，国内外仿制药生产存在一定安全隐患的案例。2006年，对来自19个国家的20家厂家的卡维地洛仿制药分析发现，至少有17/35（48.6%）不符合欧洲药典；2018年，中国某家药业缬沙坦检出含有致癌风险的NMDA杂质，EMA召回约2300批次缬沙坦产品。

未经历过传统大型临床研究证实疗效的仿制药，在患者身上使用，还是存在一定程度的风险。

原研药在上市前要经历Ⅰ-Ⅲ期临床试验，涉及数千名健康人群和患者，是为了全面考察药品的有效性和安全性，拥有大量的人体试验证据。

此外，药物上市后，来自真实世界环境下的临床获益也极具价值，也可进一步认证药物的疗效及安全性。

乐卫玛^®（甲磺酸仑伐替尼胶囊）上市后，全球累积13万肝癌患者，其中中国累积8万肝癌患者。来自真实世界研究的数据显示，原研仑伐替尼的疗效和安全性与其Ⅲ期研究结果高度一致，这些数据足以证实其货“真”价实。

由于原研药的部分生产工艺受到专利保护不对外公开，所以原研药的生产工艺很难被完全模仿。不同企业在技术水平上的不同和差距，会造成药品的批次间、甚至一瓶瓶间的差异，对于药品来说，小小的生产差异都可能会导致其质量以及药效出现明显的区别。

在生产工艺这一方面，日本企业的精细化生产极具话语权。原研仑伐替尼，即为乐卫玛^®(甲磺酸仑伐替尼胶囊)，乐卫玛^®历时七年完成了从片剂到胶囊的自我迭代；其中极为关键的一步是花费两年半探寻出辅料（如碳酸钙等）最合适配比+最合适粒子直径，以达到更优的溶出率和稳定性，从而达到最强的药效。

不仅如此，工厂在清洗设备时，选择用水作为清洗溶剂而非乙醇，原因在于研究人员发现甲磺酸根遇到乙醇会产生致癌物质甲磺酸乙酯，这一小小的改变极大程度地增加了制备难度，但卫材公司为了确保药品安全性依旧迎难而上；同时，原研仑伐替尼用最严苛的标准，降低药物制备过程中不可避免的有害中间化合物的残留，有害中间化合物产量仅为0.02%远低于国际行业指南0.0417%的标准。

更加令人惊喜的是，中国肝癌患者所服用的乐卫玛^®是来自卫材公司全球标准最高的川岛工厂。

原研药与仿制药是否一样？仿制药是否可以完全取代原研药？这一话题从上世纪仿制药问世便开始被讨论和争议。随着我国制药水平的提高和一致性评价政策的实施，我国仿制药的总体质量已获得显著提高，但我们仍无法回避原研药和仿制药之间依旧存在的差异，孰轻孰重，还需要深思熟虑，毕竟生命不会给我们试错的机会。