近年来，针对肿瘤患者的治疗突飞猛进。随着医疗技术的不断进步，科学家们也在努力探寻更有效的治疗方式。除了各种细胞疗法外，肿瘤疫苗也是近年研究的热点之一，其原理将肿瘤抗原以多种形式如：肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。除此之外，“以毒攻毒”的溶瘤病毒也引起了专家的关注。今天我们就来看看这两款抗癌黑科技在肝癌领域的应用！
常见癌症抗原(CCAs)通常可分为三类:肿瘤相关抗原(TAAs)、肿瘤基因突变产生的抗原和病毒来源的抗原。在生理条件下，GPC3通过硫酸肝素链与生长因子结合，调节细胞分裂和生长调节。此外，GPC3在黑色素瘤、卵巢透明细胞癌、肺鳞癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、卵黄囊瘤、肝细胞癌中均有高表达。重要的是，高水平的GPC3表达与HCC的不良预后相关。
此前，研究人员报道了GPC3多肽疫苗对晚期儿童实体瘤(包括恶性肝母细胞瘤)的I期临床试验的重要观察结果。在该临床试验中，18例患者中有7例表现为GPC3一致表达的肝母细胞瘤。在该队列中，2例患者未进行评估，其余5例患者表现完全缓解(CR)，且6年以上未复发。肝母细胞瘤患者的PFS和OS较其他儿童实体瘤患者更长。这些临床试验证明，以GPC3为靶点的肽疫苗是预防复发的适当疗法，并有助于进一步了解疫苗的作用机制。
目前，针对肝癌疫苗已经进行了几项临床试验。33名晚期HCC患者被纳入一项I期试验，研究肽疫苗的安全性和免疫原性反应。应用多肽疫苗治疗33例晚期肝癌患者，第1、15、29天皮下注射多肽GPC3瘤苗递增剂量依次为0.3、1.0、3.0 mg，结果证实GPC3多肽疫苗具有良好的安全性和耐受性。
接受GPC3多肽疫苗治疗的肝癌患者中位生存期为9.0个月。根据实体瘤的疗效评价标准，4例患者获得完全缓解、1例部分缓解、19例病情稳定在2个月内。获得部分缓解患者锁骨上淋巴结转移病灶和肝内2个病灶明显缩小，并且胸骨转移病灶在第3次疫苗注射后1个月出现液化坏死。这些患者均诱导GPC3特异性CTL反应，应用酶联免疫斑点技术法观察疫苗注射后CTL频数变化，发现CTL频数≥50(n=15)，中位生存时间12.2个月，CTL频数＜50(n=18)，中位生存时间8.5个月(P = 0.033)。可见GPC3特异性CTL频数越多，中位生存时间越长并且总生存期也越长，特异性CTL频数可以作为GPC3多肽疫苗治疗后肝癌患者总生存期的预测指标。
射频消融术可增强针对HCC相关抗原或GPC3的特异性T细胞，基于此进行了单臂II期研究，41例患者在射频消融术后接受GPC3肽疫苗作为辅助治疗。研究结果显示，在GPC3阳性HCC患者中，接受手术并接种疫苗的患者比仅接受手术的患者有更长的无复发生存率。
可以看出，肿瘤疫苗在肝癌领域的应用已经取得一定疗效，未来期待其能够在除GPC3以外的抗原中也有突破。
早在20世纪早期，研究人员就发现，感染病毒的肿瘤患者病情居然得到缓解甚至痊愈，这引起了他们的好奇，随后经过了相关研究和探索，便诞生了“溶瘤病毒”的概念。溶瘤病毒是一类天然的或经过基因工程改造的能针对性地杀伤肿瘤细胞的病毒。在今年的ESMO会议上，就公布了溶瘤病毒治疗晚期肝癌的疗效。
OBP-301是一种新的、人类端粒酶逆转录酶基因(hTERT)启动子调控的复制能力腺病毒。它的复制、溶瘤和传播仅限于表达hTERT启动子的细胞，而hTERT启动子在包括肝癌在内的各种人类癌症中都有高表达。研究人员评估了肿瘤内注射OBP-301治疗晚期肝细胞癌(HCC)的安全性和有效性。
对20例标准治疗后进展的晚期HCC患者进行了开放标签、I期剂量递增试验(3+3设计)。在超声引导下，在原发肿瘤处注射OBP-301。1×10^10病毒颗粒(VP)、1×10^11 VP、1×10^12 VP、3×10^12 VP分别为单剂量队列(队列1-4)。2×10^12 VP ×3次，每2周多次给药(队列5)。队列1-4中各有3名受试者接受单次递增剂量的OBP-301，队列5中有8名受试者，其中6名受试者按计划接受所有剂量。
研究结果显示，OBP-301单剂量和多剂量耐受性良好，最大耐受剂量(MTD)为> 6×10^12 VP/受试者。队列4-5患者与OBP-301相关的紧急治疗不良事件(TEAEs)发生率高于队列1-3。与OBP-301相关的TEAE报道最多的是流感样疾病(30.0%)，其次是发热(15.0%)、疲劳、血小板计数下降、腹胀和贫血(各10.0%)。在7名(39%)病情稳定(SD)和11名(61%)病情进展(PD)的受试者中观察到总体肝内mRECIST反应。14名SD患者(78%)和4名PD患者(22%)的靶反应最佳。多次注射OBP-301在晚期HCC中耐受性良好。
上述两款治疗手段在肝癌中的研究目前都处于初期阶段，确切的疗效数据还需要更进一步的研究来证实。随着科学技术的不断发展，以及对肿瘤领域更深入的研究，相信未来对于肿瘤治疗会涌现出越来越多的黑科技，造福更多患者!
参考文献：
Peptide-Based Vaccines for Hepatocellular Carcinoma: A Review of Recent Advances
Dose-escalation trial of OBP-301, novel telomerase-specific oncolytic virus in advanced hepatocellular carcinoma
本文仅供医学药学专业人士阅读
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