随着系统治疗的不断发展，局部治疗更多作为的辅助手段用于肿瘤患者的治疗。但是，近年来，局部治疗也开始崭露头角。如经动脉化疗栓塞（TACE），作为不可切除肝癌局部治疗的方案，已经取得了不错的成效。除了TACE，还有一种局部治疗方案，即经动脉放疗栓塞术（TARE），定义为经皮动脉导管注入加载放射性同位素的微米级栓塞剂。钇-90(90Y)是该技术常用放射性核素。此前，基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。
TheraSphere Y-90是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。最近，研究人员检查了来自回顾性TARGET研究(NCT03295006)的数据，该研究旨在评估肝细胞癌(HCC)患者的放疗剂量、不良反应(AEs)和客观反应率(ORR)之间的联系。
剂量越大，疗效越好！个体化治疗提上日程
TARGET研究共入组209例患者，大多数患者BCLC C期(54.5%)，Child-Pugh A级(89.5%)，单侧病变(70.8%)。根据RECIST 1.1标准，靶病灶大小从3厘米到至少8厘米不等。
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放疗剂量与不良反应（AE）发生未见显著相关性
62.7%的TARGET研究人群报告了任何级别的AEs。在分析3级高胆红素血症与正常组织吸收剂量的相关性时，只有4.8%的患者发生AE。不到5%的患者经历过不良反应，说明这两者之间并没有相关性，这是一件好事，因为它表明，在进行该治疗时，有优化甚至增加剂量的空间。
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高剂量与肿瘤反应相关
具体来说，TARGET的数据显示，所有接受治疗的患者的ORR为70.8% (95% CI, 64.3%-76.6%)；中位OS为20.3个月。应答者的肿瘤吸收剂量明显更高(225.5 Gy;95% CI, 201.0-253.0)，相比无应答者(188.3Gy;95%CI,164.6-215.3)。在完全缓解方面，在剂量小于225Gy时，大约为10%；剂量至少300Gy时超过30%。剂量越高，越有可能产生反应。
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个体化治疗提上日程
研究人员已经证明，与标准剂量法相比，个性化剂量法具有显著的响应率。TARGET的发现与既往发表的其他临床试验的结果是一致的。后续的DOSISPHERE-01研究表明，当你对患者进行个体化剂量测定时，患者存活的时间更长。
来自II期DOSISPHERE-01试验(NCT02582034)的数据显示，优化后的TheraSphere治疗效果明显优于标准剂量。至少有1个直径至少7厘米的可测量病变的不可切除肝癌患者被随机分配到标准剂量(120±20 Gy)或个性化剂量(≥205 Gy)。每组共有28例患者被评估为意向治疗人群。个性化治疗组的ORR为71% (95% CI, 51%-87%)，而标准治疗组的ORR为36% (95% CI, 19%-56%) (P =0.0074)。
不止单联合治疗多项研究正在开展，局部联合系统未来可期用，放免联合开辟晚期肝癌治疗新
2020年ASCO会议上公布了CA 209-678研究的结果，这是一项开放性、单臂、单中心、两阶段Ⅱ期临床试验，纳入了40名患者，其中36名可评估。符合条件的Child-Pugh A级晚期HCC患者接受Y90放射治疗（Y90-RE）和纳武利尤单抗（放疗21天后开始，每2周一次，每次200mg）治疗。研究主要终点为总有效率(ORR) (per RECIST v 1.1)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。
研究结果显示，中位随访16.4个月后，ORR为31% (95% CI 16.4 – 48.1%)；DCR是58.3%；在Y90-RE视野内，81%的病灶消退；中位PFS和OS分别为4.6个月(95% CI 2.3~8.4)和15.1个月(95% CI 7.8~NE)。6个月和12个月的PFS率分别为44.2%(95% CI 27.3% – 59.9%)和26.1%(95% CI 11.2% – 43.8%)。总的来说，纳武利尤单抗+ Y90-RE安全可耐受，只有11%的患者出现3/4级治疗相关不良事件(AEs)。
可以看出，该联合方案是安全且可耐受的，需关注的3/4级治疗相关AEs发生率低，仅2例（6%），研究相关的生物标志物研究数据未来将公布。
联合治疗多项研究正在开展，局部联合系统未来可期
血管生成作为肿瘤的特征之一，在肿瘤的形成和生长中起着至关重要的作用，长期以来一直是HCC中很有前途的药物靶点。研究表明，VEGF表达异常与HCC肿瘤中观察到的血管异常有关，其他各种研究也一致表明，HCC患者手术或射频消融后循环VEGF表达升高与预后不良相关。重要的是，有研究发现，在肝癌放疗后VEGF表达升高。
基于此，研究人员认为，研究放疗后抗血管生成和ICB治疗HCC患者的疗效是有意义的，因为它们能够激发有效的肿瘤杀伤活性，限制肿瘤细胞重新稳定自身的能力。另一种替代策略是在放疗之前使用抗血管生成药物，这可以使肿瘤血管系统“正常化”，进而有可能提高放疗的疗效，在抗血管联合放疗治疗后可给予ICB，以进一步维持抗肿瘤免疫。针对以上两种联合治疗思路，目前，已有6项研究正在开展！也期待研究能带来更好的结果。
参考来源：
Global Real-World Data Establish TheraSphere Y-90 as Optimal Choice for HCC https://www.onclive.com/view/global-real-world-data-establish-therasphere-y-90-as-optimal-choice-for-hcc
本文仅供医学药学专业人士阅读
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