文章来源：国际肝胆资讯
随着对肝癌领域研究的不断深入，目前的治疗方向也从单药治疗逐渐转向联合治疗，无论是靶向联合免疫、免疫联合免疫还是局部联合系统治疗，都已有多项研究结果公布，疗效同样喜人。在联合治疗盛行的今天，肝癌领域却鲜少有关于靶向联合靶向治疗的研究。那么这一方案是否可行呢？
近日，由中国与荷兰科学家组成的联合团队在《自然》杂志上发表的一项研究显示，在对仑伐替尼治疗无效的中晚期肝癌患者中，将EGFR抑制剂吉非替尼（gefitinib）与仑伐替尼联用，能够打破肿瘤的耐药性，有效抑制肝癌进展。
研究人员通过CRISPR-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统，发现敲除表皮生长因子受体（EGFR）可提高肝癌细胞对仑伐替尼的药物敏感性。进一步研究发现，肝癌细胞在接受仑伐替尼处理后会激活EGFR–PAK2–ERK5信号级联通路。PAK2能够激活FGFR的下游靶点MEK1/2，让癌细胞绕过仑伐替尼对FGFR的抑制。而吉非替尼通过抑制EGFR，阻断了这一反馈信号通路的激活，从而提高了癌细胞对仑伐替尼的敏感性。靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂如吉非替尼或厄洛替尼联用后，同时阻断了FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路，可导致肝癌细胞周期阻滞或诱导肝癌细胞凋亡。
基于这一研究结果，研究人员在12名仑伐替尼治疗后耐药的晚期肝癌患者中评估了这一组合疗法的效果。试验结果显示，在接受4-8周组合疗法治疗后，12名患者中4名患者获得确认的部分缓解，4名患者疾病稳定。其中一名部分缓解患者在接受联合治疗4周后，肿瘤负担降低76.5%。
研究人员指出，由于52.6%的肝细胞癌高度表达EGFR，因此这一新治疗组合有望为广泛肝癌患者造福。研究人员正在扩展这一临床试验入组的患者人数，力求在更多的患者身上验证这一结果。
在NCCN指南中，胆道肿瘤的二线治疗中，对于BRAF V600E突变患者，推荐BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼治疗。这一推荐是基于一项II期、开放标签、单臂、多中心研究，该研究也凭借优异的数据登上了《柳叶刀》杂志。
研究共纳入43例BRAF V600E突变的胆道肿瘤患者。所有患者均接受达拉非尼（每次150mg，每日两次）+曲美替尼（每次2mg，每日一次）治疗。主要研究终点为客观反应率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、持续反应时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果显示：
ORR（研究者 vs 独立审查委员会）：51% vs 47%，两组均为PR。DCR为91% vs 82%。1例患者在治疗后接受了胆囊切除术、肝切除术和淋巴结清除术。经研究人员回顾，该患者为部分反应，术前目标病灶最大缩小41%。
mPFS：9个月（95% CI 5–10），6个月PFS率为63%，12个月为30%，24个月为8%；mOS：14个月（95% CI 10–33），6个月OS率为84%，12个月为56%，24个月为36%；mDOR：9个月，有13名(59%)患者的反应持续超过6个月，7名患者的反应持续超过12个月。
据研究人员所知，此项研究是首次对联合使用BRAF和MEK抑制剂治疗的BRAF V600E突变的胆道癌患者进行前瞻性分析。达拉非尼+曲美替尼联合治疗在这一患者群体中显示了良好的活性，并且具有可管理的安全性。可以作为该患者群体的一种治疗选择。
上述两项研究可以看出，双靶联合在肝胆肿瘤中的应用绝不是空穴来风，无论是肝癌还是胆道肿瘤，这一创新的联合方案都取得优异的结果。这些数据都支持研究人员进行进一步的研究，来证实这一方案的有效性。
参考资料：
1、Jin et al. (2021). EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03741-7
2、Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial
X