JCO重磅发文，第二款双免方案来袭，“D+T”方案剑指肝胆肿瘤

联合治疗在肝癌治疗中的研究越来越广泛，但大多都集中于免疫联合靶向治疗。作为首个肝癌领域的双免联合方案，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）已获批用于二线治疗。近日，JCO杂志发表了一篇文献，评估了不同剂量度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。

从分子机制上分析，双免联合治疗相得益彰，相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期，从源头增加外周循环中的活化T细胞，而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞，作用于肿瘤微环境，这是二者发挥协同作用的理论基础。而“O+Y”联合治疗肝癌适应症的获批也证明了这一疗法的可行性。

Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组：

T300+D组：患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W]

T75+D组：患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W]

单药D组：患者使用1500 mg（Q4W)

单药T组：患者使用750 mg（Q4W)

该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。

试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）显示：

mOS：18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月

18个月OS率：52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7%

ORR：24% vs 10.6% vs 7.2% vs 9.5%

DCR：45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3%

mPFS：2.17 vs 1.87 vs 2.07 vs 2.69个月

mDOR：NR vs 13.21 vs 11.17 vs 23.95个月

总的来说，各队列中共有37.1％的患者继续接受后续治疗，包括全身治疗（31.4％），TKI（29.0％），化疗（5.1％），免疫治疗（4.6％），入组临床（1.1％），放疗（7.4％）或癌症相关手术（2.1％）。

关于安全性，在四个治疗组中，分别有19.8％~43.5％的患者发生了3或4级与治疗相关的AE（TRAE）。在所有患者中，发生严重TRAE的比例为10.9％~24.6％。不难看出与T75+D或单一疗法相比，T300+D方案无论是从mOS还是ORR，都进一步支持了其在晚期肝细胞癌（aHCC）上的应用。

目前探索度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期Himalaya研究已完成入组。基于Study 22和Himalaya研究的部分数据，2020年1月20日，度伐利尤单抗+tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。

该试验是一项随机II期研究，旨在评估D±T联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期胆道肿瘤的耐受性。共纳入121名受试者，分别入组以下3个队列，BMC组（n=30）：吉西他滨+顺铂；GC + D组（n=45）：GC+度伐利尤单抗；GC + D+T组（n=46）：GC+度伐利尤单抗+Tremelimumab。该试验的主要研究终点是安全性（RECIST 1.1）。次要研究终点ORR、DoR、循环淋巴细胞和OS。

中位PFS在BMC组13.0个月，GC+D组11.0个月，GC+D+T组11.9个月；中位OS分别为15.0个月，18.1个月和20.7个月；ORR分别为50.0%、73.4%和73.3%。GC+D+T组虽然PFS在三个方案中最低，但OS却最高！GC联合单药D和GC联合双免D+T，在ORR数据上很相似。所有患者最常见的3~4级不良事件：中性粒细胞减少(50.4%)，贫血(35.5%)和血小板减少症(16.5%)。

除了D+T联合方案亮相ASCO会议外，已获批的O+Y方案二线治疗晚期胆道肿瘤的数据也荣登JAMA杂志。在33名接受过治疗的患者中，ORR为27%(9例)，mPFS为2.9个月(95% CI, 1.9- 4.5)；mOS为5.4个月(95% CI 2.7-12.1)。在所有39例患者中，胆囊癌患者的ORR为31%(13例中的4例)，肝内胆管癌患者的ORR为31%(16例中的5例)；10例肝外胆管癌患者未见任何反应。所有有反应的患者均是微卫星稳定肿瘤。

可以看出，在联合治疗逐渐占据肝癌系统治疗的当下，除了靶向联合免疫治疗外，双免疫联合治疗同样可以取得不错的疗效。而且，该方案在胆道肿瘤中也显示出了不俗的疗效！基于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗二线治疗已获得FDA批准，“D+T”方案同样可期。目前，与索拉非尼头对头的一线治疗肝癌比较正在开展中，期待后续能有好消息传来，造福更多肝胆患者。

参考资料：

Safety, Efficacy, and Pharmacodynamics of Tremelimumab Plus Durvalumab for Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Randomized Expansion of a Phase I/II Study