文章来源：国际肝胆资讯
2017年4月例行复查，右肝尾状叶肿瘤侵犯下腔静脉。经过多学科治疗的讨论，推荐放射治疗+索拉非尼(400mg /日)治疗。药物治疗1周后，患者手掌、足底皮肤出现红斑迹象，伴随着轻微的不良反应，如恶心、呕吐和腹泻。
2017年9月CT显示肝尾状叶肿瘤增大（图A），肿瘤标志物AFP在正常范围内，推荐经动脉化疗栓塞治疗。2017年12月，在一次肺部CT扫描中发现多发结节，患者行CT引导下肺活检，结果显示肝肿瘤有肺转移。患者停用索拉非尼，开始服用瑞戈非尼(每天160mg)。治疗5个月后，患者出现严重恶心呕吐、腹泻、肝功能损害(丙氨酸转氨酶[ALT] 163 U/L、天冬氨酸转氨酶[AST] 125 U/L)等不良反应。胸部CT示肺转移持续进展（图B），停用瑞戈非尼。
目前对于晚期HCC三线治疗没有标准的治疗方法。由于该患者身体状况不佳，不适合全身化疗，因此，推荐进行NGS检测。2018年5月，对肺活检肿瘤组织和肝切除术获得的肿瘤样本进行了NGS测序。我们检测了>390个基因中所有类型的基因组改变，包括碱基替换、插入和缺失、拷贝数变化和重排。检测到包括TSC1在内的5个肿瘤相关基因突变。
既往研究表明，TSC1突变可导致PI3K/AKT/mTOR通路激活，而mTOR抑制剂治疗可能有效，因此患者接受依维莫司mTOR抑制剂治疗(10mg/d)。接受依维莫司治疗12.3个月后，肝功能检查显示总蛋白7.47 g/dL、白蛋白3.60 g/dL，胆红素在正常范围内，ALT、AST分别为37U/L、48 U/L。肝功能明显改善，肿瘤标志物AFP在正常范围内。CT示肺部较大转移灶范围从27.53*15.41 mm降至7.68*4.95 mm，肿瘤数量明显减少。
根据实体瘤治疗疗效评价标准，在2019年5月20日的最新随访中，患者被认为已获得部分缓解（PR）。到目前为止，在依维莫司治疗过程中，患者的肝脏未发现新的肿瘤病变。从最初使用依维莫司治疗超过12.3个月后，肿瘤反应为疾病稳定(图C~F)。患者继续服用依维莫司直到现在。
据我们所知，这是第一个因依维莫司治疗TSC1突变HCC而获益的病例报告。然而，除TSC1突变之外的TERT、ATM、RB1和PIK3R1基因的突变是否有助于治疗应答尚不清楚，患者对依维莫司的机体应答是否有助于延长生存期也尚不清楚。有必要开展进一步的研究来确定可以从依维莫司治疗中获益的肝癌人群。
研究结果显示，12周时的DCR为48%。中位无进展生存期为5.5个月(95% CI: 2.1 10.0个月)，中位生存期为9.5个月(95% CI: 5.5 16.6个月)。亚组分析发现，与其他解剖部位相比，胆囊癌患者获益更少。胆囊癌12周时DCR为25%，非胆囊癌为71% (P = 0.047)；胆囊癌的中位无生存期为2.1个月，非胆囊癌的中位无生存期为8.4个月，但差异无统计学意义(P = 0.395)。胆囊癌和非胆囊癌的中位总生存期分别为5.6个月和15.5个月 (P = 0.092)。
安全性方面，依维莫司治疗的耐受性很好。报道最多的3/4级不良事件是感染(26%)、疼痛(15%)、高血糖(11%)和贫血(11%)。70.4%发生3/4级不良事件的患者中，大多数是由于基础疾病，而不是药物毒性。
DCR为55.5%，1例CR持续9个月；9例轻微反应/SD，中位持续时间超过6个月，4例仍在治疗中；8例(44.5%)患者病情进展。这一初步分析表明依维莫司可以安全应用于化疗经治患者。长期疾病控制和抗肿瘤活性的成就是令人鼓舞的，但在研究完成后，需要更多的数据进一步证实。
可以看出，对于存在一些罕见突变的肝胆肿瘤患者，依维莫司或可成为治疗选择。同时，虽然肝癌的治疗并未推荐进行基因检测，但当没有标准治疗方案的时候，基因检测或许可以为患者带来一线生机。
参考资料：
1、A Hepatocellular Carcinoma Patient with TSC1 Mutations Benefits from Treatment with Everolimus: A Case Report
2、Targeted Therapies in Advanced Biliary Tract Cancer: An Evolving Paradigm
本文仅供医学药学专业人士阅读
X