肝癌治疗药物怎么选?OS获益是关键

根据世界卫生组织国际癌症研究署2020年12月发布的全球最新癌症负担数据，中国2020年肝癌发病人数与死亡人数约占全球一半，发病率在各类肿瘤中居第5位，死亡率居第2位^[1]。多种隐形致病因素、大部分首次确诊即晚期、治疗手段有限等，也导致我国肝癌患者自然病程仅半年至不到一年，五年生存率只有12%，与目前40.5%的整体癌症五年生存率相差巨大^[2]。因此，延长生存期是肝癌患者首要解决的问题。 

合适的治疗药物或者治疗方案，是晚期肝癌患者治疗的重点，近年来，肝癌药物临床研究迎来了快速发展，靶向治疗、免疫治疗、靶免联合等治疗方案如雨后春笋般涌现，在众多肝癌治疗药物报道中，经常提到OS、PFS、ORR等肿瘤疗效指标，具体意义是什么呢？

具体三个指标之间的关系为：

OS、PFS、ORR都属于药物疗效治疗指标，但在临床中，我们经常听到只有OS才是评判药物疗效金标准，为什么这么讲？我们先来看两个实例：

2017年ASCO大会上公布了10年来首个在肝癌一线治疗中试验结果非劣效的多中心、随机的III期REFLECT临床研究。在不可手术切除的晚期肝癌患者中，仑伐替尼组在PFS显著优于索拉非尼组，两组的中位PFS分别为7.3个月和3.6个月（HR=0.64，P<0.0001）。此外，仑伐替尼组的客观缓解率（ORR）亦显著高于索拉非尼组，两组分别为40.6%和12.4%（基于独立影像学mRECIST评估）；但两组的中位OS仅达到了非劣效，即仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月[HR为0.92，95%CI为0·79–1·06]^[4]。

2020年JCO公布了PD-1单抗帕博利珠单抗（K药）单药治疗既往接受过全身治疗的晚期肝细胞癌的随机、双盲、III期研究KEYNOTE-240试验结果。结果显示，相对于安慰剂组，PD-1单抗组的ORR有显著性差异，分别为18.3% vs 4.4%（P=0.00007），但K药对比安慰剂组的中位OS分别为13.9月vs10.6月（HR 0.781，p=0.0238），没有达到预先设定的统计学差异（P=0.0174）^[5]。

通过以上两个临床研究结果，我们可以看到，PFS获益或者ORR获益，并不一定能够顺利转化为OS获益，也正是因为这些原因，OS 始终被认为是肿瘤临床试验中最佳疗效终点。另外，实际临床研究中，同一研究的PFS与OS也可能不一致，但OS获益始终是评估药物疗效的金标准。对于HCC患者而言，既要活得好，也要活得长。因此，肝癌的治疗除了考虑TKI药物的疗效，还要兼顾其安全性，而OS就是评估药物疗效和安全性的主要终点。

ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼与索拉非尼一线头对头治疗晚期肝癌的III期临床研究，共纳入668例受试者，研究釆用非劣转优的设计，主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、安全性和药代动力学指标等。

研究结果显示：多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组是10.3个月，HR (95% CI): 0.831 (0.699, 0.988),p=0.0363,有显著差异；两组中位无进展生存期PFS无差异，客观缓解率ORR为4.6% vs 2.7%，疾病控制率DCR为30.8% vs 28.7%(基于独立影像学RECIST 1.1评估)。

安全性方面，多纳非尼组在≥3级和导致暂停用药或减量的不良事件均显著低于索拉非尼组（p＜0.01）。其中多纳非尼组≥3级不良事件AE发生率57.4%，明显低于索拉非尼组67.5%（P=0.0082）。此外，多纳非尼组没有出现因AE发生的意外或停药事件，所以多纳非尼相较索拉非尼具有更好的安全性和耐受性，药物安全性是患者依从性的重要保证。

相比于索拉非尼，多纳非尼在疗效和安全性方面，都实现了me better。基于此，ZGDH3的研究结果正式发表在JCO，多纳非尼也被CSCO《原发性肝癌诊疗指南》纳入晚期原发性肝癌一线治疗（1A类证据，I级专家推荐）^[6]。

一言以概之，在肝癌治疗药物选择上，OS获益才是王道。在查阅肝癌治疗药物临床研究报道时，需要全面了解临床研究药物疗效数据情况，在医生指导下合理用药。

参考资料

1、https://doi.org/10.3322/caac.21590

2、《中国晚期肝癌患者生存质量调查》

3、Lencioni R，et al.Semin Liver Dis.2010;30(1):52-60

4、Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial.Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173

5、Finn RS, Ryoo BY, Merle P, Kudo M, Bouattour M, Lim HY, Breder V, Edeline J, Chao Y, Ogasawara S, Yau T, Garrido M, Chan SL, Knox J, Daniele B, Ebbinghaus SW, Chen E, Siegel AB, Zhu AX, Cheng AL; KEYNOTE-240 investigators. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020 Jan 20;38(3):193-202.

6、CSCO《原发性肝癌诊疗指南》