文章来源：医学界肿瘤频道
HAIC-FOLFOX方案为晚期肝细胞癌患者带来新希望！
我国肝癌患者在首次治疗中手术切除仅占20%~30%[1]，大多数患者需要进行介入治疗和全身系统性治疗。在临床上，肝动脉栓塞化疗（TACE）是中晚期肝癌治疗的主要手段。
近年来，肝动脉灌注化疗（HAIC）也走进了临床医生的视野。TACE和HAIC究竟谁更胜一筹？
2021美国临床肿瘤学会年会（ASCO）“胃食管癌、胰腺癌和肝胆癌”专场上，一项“肝动脉灌注奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗对比索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的生物分子探索性随机Ⅲ期研究（FOHAIC-1研究）”口头报告结果公布。
这项由中山大学附属肿瘤防治中心赵明教授牵头开展的III期研究，旨在评估肝内肿瘤负荷较重的晚期肝细胞癌（aHCC）患者使用HAIC-FOLFOX方案作为一线治疗的效果，同时寻找获益相关的生物标志物。
“医学界肿瘤频道”特邀中山大学附属肿瘤防治中心赵明教授对该研究进行解读，为广大临床医生分享学术见解，传递中国学术声音。
赵明教授指出，目前全球存在多种肝癌分期系统，如常见的巴塞罗那（BCLC）分期系统、中国肝癌分期方案（CNLC）、美国癌症分期联合委员会（AJCC）分期系统以及欧洲肝脏学会（EASL）指南等。在这些分期系统和指南中，均为我们提供了良好的肝癌治疗决策。
如TACE治疗，在CNLC中，其主要用于中期和晚期肝癌，即IIb期和IIIa期。所谓IIb期，病灶呈多结节性的肝癌，TACE治疗会取得较为理想的效果，并作为主要推荐方案；IIIa期，肝内病灶并同时合并有门静脉癌栓，CNLC也推荐TACE治疗作为选择的方法之一。
而在中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，TACE治疗主要适用于肝内多结节性肝癌（CNLC：IIb期）。
在国际指南中，包括BCLC，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，TACE治疗主要适用于多结节性肝癌，也就是中期肝癌。
主要是因为中期肝癌呈多结节性，通过经导管对肿瘤供血动脉化疗及栓塞后，可达到良好的控制肿瘤的作用。但在肝癌的逐渐发展过程中，很多患者肝内肿瘤进展甚至合并门静脉侵犯及癌栓形成、伴患者的体能下降或肝外转移，此时已为晚期肝癌，单一TACE治疗往往疗效不佳。
第一，晚期肝癌患者本身肿瘤体积负荷较大，此时行TACE治疗，由于受TACE药物的剂量限制及肿瘤本身血供差异的影响，导致药物难以进入或全面覆盖肿瘤组织。
第二，如果肿瘤的体积增大，往往合并多支动脉供血或侧枝循环形成等方面的改变，TACE的用药剂量及联合栓塞理论上即使可以完全达到栓塞血管的作用，药物在肿瘤内的往往分布也难以均匀，同时对肿瘤血管也不易一一超选栓塞化疗。
第三，当肿瘤侵犯血管如门静脉系统的情况下，TACE治疗药物难以进入癌栓，对癌栓进行彻底栓塞化疗的比例非常低；此外，门静脉内癌栓侵犯后，入肝血流受阻，此时我们进行肝动脉栓塞后，这样导致正常肝脏处于缺血状态；如果门静脉周围未形成侧枝，不可避免的导致肝功能急剧恶化；动脉-静脉瘘等，对TACE治疗提出了更高的要求，甚至完全不合适TACE治疗。
中期肝癌使用TACE治疗也存在一定的局限性，这种局限性被临床研究所证实，如在“Six-and-twelve”模型研究中提示，单纯TACE治疗疗效在不同亚分期中差异明显，不适于肝内多结节性肝癌肿块数＞12个的病例。在国际指南中，如日本肝病学会分期和Blondi分期中，可以看到在超“up to seven”的情况中，单纯TACE治疗效果不佳，所以目前国际上特别是亚洲的指南对部分中期肝癌治疗更多倾向于联合应用系统治疗或HAIC治疗。
与TACE治疗不同，HAIC治疗主要用于肿瘤负荷较大，即结节数目非常多的中晚期肝癌，或CNLC分期系统中IIIa期肝癌，多项研究结果表明更适用于HAIC治疗或系统治疗。
诚然，在国内指南中，目前HAIC治疗仅在2020 CSCO指南中作为二级推荐用于BCLC C期肝癌，即IIIa期肝癌。在国际指南中，NCCN指南、ESMO指南均未提及，仅在泛亚指南推荐中晚期不可手术的肝癌可以行HAIC治疗。该指南主要结合了ESMO研究与中国亚太数据提出的；同时也看到，在日本肝脏病协会的指南中，对于肿瘤负荷大，或IIIa期合并门静脉癌栓的情况下也推荐HAIC治疗。
总体而言，HAIC治疗及系统性药物治疗在韩国、亚太、日本及中国CSCO指南中，均将其作为晚期肝癌治疗手段。就FOHAIC-1研究而言，HAIC治疗主要用于肿瘤负荷基本上或完全位于肝内的不可手术切除的中、晚期肝癌，特别是对于不适合于TACE治疗的患者，可考虑行HAIC治疗。事实上这两种疗法适应的人群有所不同，那么在众多会议上都提及TACE和HAIC治疗，二者是否矛盾？
赵明教授表示，这两种疗法并不矛盾，而且互相补充。对中晚期肝癌的治疗，两种疗法均能提高中晚期肝癌的疗效，甚至有报道联合使用，但需要选择真正适应人群。中期肝癌更多选择TACE治疗，目前，在中国临床实践中TACE治疗的比例较大，约占总体肝癌治疗的51%，这其中也包括部分CNLC的IIIa期及BCLC的晚期患者。晚期肝癌或肿瘤负荷大的不适合TACE治疗的中期肝癌，HAIC治疗及系统药物治疗的选择会更有优势，尤其最近年HAIC越来越多的被中国专家所了解并运用于临床，也获得更多的宝贵临床经验。
FOHAIC-1研究
HAIC治疗或将成为主要关注对象
目前在中国，肝癌患者肿瘤体积较大或伴有血管侵犯已是常见现象。但在初诊时，肝癌患者伴有肝外转移现象较少，更多的是肝内病灶，使得HAIC有其特定的适应人群。
而在国际上多项临床研究中，如IMbrave150研究，SHARP研究等除上述情况、也包括更多合并肝外转移的患者。这类合并肝外转移的患者在既往研究中，约占整个研究计划的半数以上。那么，为何出现不同研究的入组人群差异的现象？
HCC手术后的5年复发率占70%，TACE治疗也属于姑息性治疗的范畴，由于患者行TACE治疗或外科手术等治疗后进展均会纳入既往研究中，其中也包括肿瘤负荷高或伴有血管侵犯的患者。
赵明教授说道，“FOHAIC-1研究就是针对肿瘤负荷主要位于肝内的特别是高负荷患者，通过与标准靶向药物索拉非尼（在进行FOHAIC-1研究设计时仅有此款靶向药）对比，进行III期临床研究。本研究入组患者随机1：1分为肝动脉灌注奥沙利铂+氟尿嘧啶组和索拉非尼组，主要研究目标是比较两组的总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、肝内病灶控制情况如客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。我想该研究临床意义是获得2021ASCO口头报告原因之一。”
纵观FOHAIC-1研究的基线特征，患者肿瘤的平均直径约为10cm，肿瘤伴有胃血管大血管侵犯比例超过20%，合并门静脉侵犯比例约占68%。
因此，入组患者既有肿瘤体积约占50%，又有门静脉主干癌栓侵犯，VP4侵犯约占53%。该研究两组ORR具有显著统计学差异，两组OS分别为13.9个月vs.8.2个月，PFS也为阳性结果。
此外，分层分析显示，不论对于高风险和低风险的人群，两组患者都有显著性统计学差异。
关于安全性，HAIC组最主要的是3~4级不良反应，约占到20%，其次为疼痛，介入过程中腹痛患者约占疼痛不良反应的40%，这一点不同于索拉非尼组。在治疗过程中，所有患者均可耐受肝动脉灌注的治疗。
此外在肝动脉灌注组130例患者中，98/108例患者成功进行活检，测序结果提示，某些突变基因的组合能够预测患者的生存，预测的概率性事件达83%。
未来，该结果可用于筛选HAIC治疗优势人群。同时，对于肝内病灶为主的高负荷肝癌患者，HAIC治疗或将成为主要关注对象。
HAIC治疗的基础最早可追溯到秦叔逵教授FOLFOX方案的EACH研究，北京大学肿瘤医院前期也针对中晚期肝癌患者行HAIC联合TACE治疗的研究。本研究从II期临床研究开启，并逐步开展III期临床并取得成功，研究显示HAIC治疗确实有效。
目前，鉴于靶向药物及免疫治疗药物的选择性和有效性，未来HAIC联合治疗是趋势，如联合靶向药物，联合TACE，或联合免疫治疗+靶向药物。
2020ESMO相关报道显示，HAIC联合索拉非尼vs.索拉非尼可获得良好的结果。
但需注意的是，为减少不良反应，联合方案中肝动脉灌注奥沙利铂的剂量需要调整至更低的剂量级。如备受关注的一项由Masatoshi Kudo教授牵头的TACTICS研究，结果表明HAIC联合索拉非尼vs.索拉非尼研究结果为阴性。
之所以出现这一结局，可能与奥沙利铂的用量减低有关，因为在日本的另外一项研究显示，肝动脉灌注高剂量奥沙利铂+索拉非尼为阳性结果。所以，未来这一联合治疗模式或被更多临床医生所接受。
此外，HAIC联合TACE治疗，其可发挥各自优势。基于该种联合方案，除保存TACE效能外，同时通过HAIC治疗，能够使灌注的药物到达肿瘤内并分布更加理想。所以就目前来说，HAIC治疗联合TACE治疗已有多项研究正在开展，同时，HAIC联合免疫和靶向治疗的研究也在如火如荼地进行当中。
HAIC主要用于肝内病灶的治疗，如果患者合并有肝外转移，如合并有淋巴结转移或者肺转移，单纯行HAIC治疗无法对肝外病灶进行有效控制，联合治疗也势在必行。
但是，系统药物在临床上已经取得了非常大的进步，为何HAIC任然被保留在系统治疗中？
有鉴于肝内病灶控制的理想程度是决定患者生存的主要因素，所以HAIC联合免疫和靶向治疗方案，在综合判断毒性、不良反应等的情况下，保留HAIC可能有助于更好的控制肝内疾病的进展，从而提高疗效。诚然，在FOHAIC-1研究中，针对特殊人群的筛选如基因的表达情况的差异同疗效的关系进行了尝试性探索，也值得大家思考。
目前尽管有多项HAIC联合治疗临床研究正在进行，但在临床结果未公布前，联合治疗模式能否改善患者的生存还有待更多证据支持。
IMbrave150研究结果提示，单克隆抗血管生成抑制剂（VEGF抑制剂）联合免疫治疗已取得优异的结果（OS达至19.2个月），未来HAIC联合方案在晚期肝癌中的治疗地位，能否发展成为一线疗法都需有待未来更多的研究去证明。
就目前研究结果来看，HAIC主要针对肿瘤负荷较大伴有癌栓的患者，在行靶向和免疫治疗无效的情况下，再行HAIC治疗或仍可能解决部分问题，作为系统治疗的有效补充。同时伴随HCC的进展和远处转移，HAIC作为局部治疗手段，必须同全身治疗配合；如何配合，如联合用药顺序，使用药物的剂量，都值得考量。在此，也期待国内更多的学者能够在此深耕细作，优化治疗方案，进一步提高我国中晚期肝癌患者的生存。
赵明 教授
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中山大学肿瘤防治中心教授，主任医师，博士生导师，微创介入治疗科副主任
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2006年获的中山大学肿瘤学博士学位，2008-4月西班牙巴塞罗那BCLC访问学习；2011.5-2013.9哈佛大学医学院Research Fellow
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研究方向：肝脏肿瘤微创介入及系统治疗，实体肿瘤及疑难病症的微创介入治疗和综合治疗
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社会兼职：
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国家卫生健康委员会能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
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中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会常务委员；介入专业委员会常务委员
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中国抗癌协会肿瘤（CACA）介入专业委员会化疗免疫专家委员会主任委员
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中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会委员；介入专业委员会委员、消融专家委员常务委员
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北京亚太肝病诊疗技术联盟肝胆肿瘤专业委员会副主任委员
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广州抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会主任委员
参考文献：
[1]柳明，等。影像引导肝癌的冷冻消融治疗专家共识（2020版）。中国医刊[J].2020,55(5):489-492.
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