降低肝胆肿瘤发生率，延长患者总生存，“神药”再现江湖！

文章来源：国际肝胆资讯

二甲双胍自1957年问世以来，已经在国际上使用了60多年，在我国也已有近20年的使用经验。二甲双胍在各种2型糖尿病防治指南中，都处在一线用药的王牌地位。但二甲双胍的“野心”还不止于此——近年来，大量研究发现，二甲双胍还有抗衰老、抗癌等“特异功能”，“神药”之名由此传开。那么这些说法究竟是谣言还是事实呢？他又是如何发挥抗癌作用的呢？对于肝胆肿瘤是否同样有用？今天我们就来好好梳理一下。

二甲双胍是一种著名的口服降糖药物，属于双胍类，长期使用二甲双胍的2型糖尿病患者肿瘤发病率降低，肿瘤相关死亡率降低。此外，最近的研究表明，二甲双胍可以对包括肿瘤干细胞在内的多种肿瘤细胞具有直接的抗癌活性，因此在癌细胞和肿瘤微环境中都具有多效性作用。

二甲双胍的抗肿瘤作用可能有两种机制。首先，二甲双胍可以直接激活AMPK，从而抑制下游Akt/mTOR信号通路，进而抑制细胞增殖。第二，二甲双胍诱导的循环胰岛素和IGF浓度的降低可能降低IGF受体信号轴的激活，导致生长促进和有丝分裂的减少。因此，二甲双胍的抗癌作用是通过系统改善代谢环境或直接对肿瘤细胞进行介导的。

1、肝癌治疗中二甲双胍的应用

在基于医院的病例对照研究中，首先观察到二甲双胍的使用与糖尿病患者的HCC风险降低密切相关（HR：0.15；95％CI：0.04 -0.50）。这些数据表明，在前瞻性临床试验中需要确认二甲双胍的使用与HCC发生率降低之间的关联。

一项研究首先报道了接受射频消融（RFA）治疗的早期肝癌患者生存率的改善：二甲双胍使用者与非使用者相比OS更长（HR：0.24；95％CI：0.07-0.90）。研究共有135例早期HCC患者接受了RFA。其中，53例糖尿病患者，包括21位二甲双胍使用者和32例未接受二甲双胍治疗的患者。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的生存率较低（1年，82.8％ vs 93.9％；3年，55.1％ vs 80.2％；5年，41.3％vs 64.7％；P=0.004）。在抗糖尿病治疗方面，在调整潜在混杂因素后，与未接受二甲双胍治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗患者具有更好的生存结局（调整后的危险比[HR] 0.24；95％CI 0.07-0.80；P=0.020）。

在另一项比例对照研究中同样证明了这一点，2000年到2016年，这项试验共招募了5093例肝癌患者，其中1917例患者为2型糖尿病（T2DM）患者，3176例患者分到非糖尿病对照组。糖尿病患者组内分为2组，一组接受过二甲双胍治疗，一组未接受过二甲双胍治疗。总体来说，虽然T2DM人群和非糖尿病对照组相比，mOS值没有差异(16 vs 15个月，p=0.712)。但是T2DM人群中二甲双胍组患者的中位OS比总体患者来说，显著延长(22个月vs.15个月，p=0.037)，比起未使用二甲双胍治疗的T2DM患者也是明显更长(22个月vs. 15个月，p=0.018)。

此外，二甲双胍组患者接受肿瘤切除术的频率显著增加(22.1% vs. 16.5%， p=0.024)， 进展到BCLC分期 D期的概率显著降低(5.2%vs. 13.4, p=0.000)。然而二甲双胍治疗对肿瘤病灶数量、大小、肝外病变、血管浸润、AFP水平无显著影响。

2、二甲双胍在胆道肿瘤中的应用

在一项基于临床医院的回顾性队列研究中，评估了肝内胆管癌（ICC）的危险因素，并探讨了二甲双胍对基于临床/医院的队列研究中ICC风险的影响。相比未使用二甲双胍的患者，使用二甲双胍的糖尿病患者的ICC风险降低了60％（OR：0.4；95％CI：0.2-0.9）。尽管胆囊癌（GBC）也是比较常见的胆道肿瘤，但目前尚无临床数据探讨二甲双胍在GBC中的抗肿瘤作用及其潜在作用机制。

关于二甲双胍对ICC和GBC可能的作用机制的理解，有一些体内外的证据。总之，研究观察了AMPK-mTOR轴激活介导的凋亡诱导和细胞周期阻滞。二甲双胍联合吉西他滨和顺铂(晚期ICC的治疗标准)通过对AMPK、cyclin D1和caspase-3的影响，增强了细胞模型治疗的抗增殖作用。同样，在不同动物实验中，二甲双胍通过下调HIF-1α和VEGF抑制GBC细胞增殖，通过降低cyclin D1表达促进细胞周期阻滞。

这些临床前和初步的临床证据表明，在预防和治疗ICC和GBC的临床研究中需要更深入地探索二甲双胍。考虑到二甲双胍可能在预防和治疗ICC中发挥积极作用的基本原理，以及有限的临床数据，应该积极进行探索性研究，以便更好地理解其在这些临床环境中的益处。

综上所述，二甲双胍抗肿瘤作用的潜在机制和肿瘤发生引起的细胞内通路的显著变化已得到数据支持。与流行病学、临床前和临床研究相关的数据表明，二甲双胍对某些肿瘤患者有利。鉴于生存结果受到多种因素的影响，比如癌症类型、分化、分期和治疗，此外，胰岛素抵抗、糖尿病、体成分、炎症相关的慢性疾病，以及特异性肿瘤驱动的致癌途径，这些可能会干扰二甲双胍的直接和间接抗肿瘤作用。因此，仍需要严格的临床试验来确定哪些患者可能从二甲双胍联合治疗中获益。