肝癌治疗喜迎新靶点：MET抑制剂Tepotinib一线/二线疗效优异-咚咚肿瘤科

文章来源：国际肝胆资讯

虽然在肝癌的靶向治疗中，抗血管生成治疗一直是首选方案。但随着靶向治疗在肝癌领域的不断探索，已经有新的靶点渐渐在肝癌治疗中崭露头角。Tepotinib在患者来源的原发性肝癌移植模型中显示出临床前活性，该药物的敏感性与MET过表达有关。在一项Ib/II期研究评估了高选择性MET抑制剂Tepotinib在经索拉非尼预处理的MET过表达的晚期肝癌(aHCC)患者中的疗效。

针对MET过表达索拉非尼耐药患者，Tepotinib二线治疗安全有效

在1b期研究中，24名患者接受了筛查，17名患者接受了治疗：300mg组有4名患者，500mg组有13名患者；在II期研究中，对155例患者进行了筛查，49例患者接受了500mg的Tepotinib治疗。1b期Tepotinib治疗的中位持续时间为2.7个月，II期为3.02个月。Ib期研究主要终点为剂量限制毒性（DLT），II期研究主要终点为研究者观察到的12周无进展生存率（PFS）。

在1b期，两个剂量组均未发生DLT，因此RP2D被确认为500mg，每日一次。17例患者中，10例(58.8%)经历了≥3级不良反应。在II期，49例患者中有28例(57.1%)发生≥3级不良反应，最常见的不良事件是外周水肿(65.3%)、腹水(34.7%)和腹泻(32.7%)。其中外周水肿也是1b期最常见的不良反应(76.5%)。

在1b期中，17例患者中有2例(11.8%)的最佳客观反应为部分反应(PR)，这2例患者均接受了300mg的Tepotinib治疗。整体疾病控制率为35.3%（6/17）；其中，300mg队列DCR为50%，500mg队列为30.8%。在分析时，17例患者中有12例(70.6%)经历了疾病进展，17例患者中有14例(82.4%)死亡。中位TTP为2.1个月(90% CI: 1.4-7.2)，中位PFS为1.5个月(90% CI: 1.4-3.7)，中位生存期为7.2个月(90%可信区间:3.7-10.1)。

在II期研究中达到了主要研究终点。12周PFS率为63.3%（31/49），显著高于12周无进展率≤15%的原假设(P < 0.0001)。12周时的PFS在所有亚组中都是一致的，尽管在MET IHC 3+（相对于2+）、MET扩增（相对于无MET扩增）、对比基线检查时AFP上升≥200ug/L（相比<200ug/L）和乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒（HBV/HCV）阳性（vs HBV/HCV阴性）的患者中有更好的12周PFS。

研究者和独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS）分别为4个月和3.2个月。Kaplan Meier曲线表明，HBV/HCV阳性和MET扩增与无进展生存期(PFS)正相关，而无进展生存期(PFS)曲线似乎与MET IHC状态无关。

在评估应答的49例患者中，1例(2.0%)达到完全反应(CR)，3例(6.1%)达到PR，研究者评估的ORR为8.2% (4/49)。24例(49%)患者病情稳定(SD)， DCR为57.1% (28/49）。在MET扩增检测呈阳性的6名患者中，1名患者(16.7%)达到了CR, 4名患者达到了SD(66.7%)，还有1名患者无法评估。8例MET IHC 3+状态患者中，1例(12.5%)为CR, 4例(50%)为SD, DCR为62.5%。

研究者评估的中位TTP为4.0个月，经独立评审委员会评估的中位TTP为4.2个月。在分析时，40例(81.6%)患者死亡，中位OS为5.6个月。HBV-或HCV阳性(相对于阴性)患者的OS有改善的趋势，而MET扩增或MET IHC状态与OS之间没有观察到明显的相关性。

此前，已经有研究公布了Tepotinib对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的数据。在一项在亚洲晚期肝癌患者中进行的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。

可以看出，MET抑制剂Tepotinib在晚期肝癌的一线/二线治疗中都显示出了不俗的疗效，且安全可耐受，值得在后续的试验中进行更新深层次的临床研究。

实“例”证明：MET扩增和MET过表达，Tepotinib治疗达到完全缓解

一例患有HBV相关性肝硬化的68岁的肝癌患者，患有两个35mm骨转移病灶。经过一线索拉非尼和射频消融的治疗，发现经过2个月的索拉非尼治疗，骨转移进展。于是进行原发灶和转移灶的全外显子组测序，发现MET扩增以及MET的过表达。该患者被纳入临床试验并使用MET抑制剂（Tepotinib）进行治疗，使用MET抑制剂2个月就完全缓解，并在14个月内完成应答。