仑伐替尼耐药后继续使用还是换药？先别急，换药疗效未必更好

文章来源：国际肝胆资讯

在肝癌一线治疗中，现有的靶向药物索拉非尼和仑伐替尼都已在临床治疗中得到证实。此外，还有多项研究结果显示，仑伐替尼相对于索拉非尼来说，ORR更高，且对于肝脏的损伤更小。尤其是近年仑伐替尼已被纳入医保，在患者中的使用也越来越广泛。那么，对于仑伐替尼治疗后疾病进展（PD）的患者，是继续使用仑伐替尼还是换药呢？ 

这是一份2018年3月至2020年10月在11家不同机构进行的183例u-HCC患者的多中心分析结果报告。所有患者在接受仑伐替尼治疗后，根据mRECIST标准评估的中位TTP为8.4个月，而根据RECIST标准评估的中位TTP为8.1个月。

99例患者纳入分析，分为2组，分别为PD后放弃仑伐替尼治疗（A组=26），以及PD后继续接受仑伐替尼治疗患者（B组=73）。A组患者中，17例接受最佳支持性治疗（BSC），4例接受索拉非尼、3例接受瑞戈非尼、1例接受雷莫芦单抗，1例接受肝动脉输注化疗（HAIC）治疗。B组患者在PD后，6例患者增加仑伐替尼剂量，59例接受原剂量，8例患者减少剂量。

在A组接受了进展后治疗的9名患者中，有8例显示PD，1例在分析时没有进行评估。在B组中，除联合局部治疗治疗方（RFA 1、TACE 3或HAIC 2）的患者（n=6）和无影像学资料的患者（n=1）外，只有2例患者在相同剂量仑伐替尼继续治疗后无进展，64例持续进展。

A组和B组之间的TTP无显著性差异（4.0 vs 6.0个月，P=0.514），A组的仑伐替尼用药期较短（中值为4.5对12.6个月，P<0.001），PD时的ALBI评分（=0.467）、Child-Pugh分级（=0.199）、ECOG从基线下降（=0.141）和基线时ALBI评分相对变化（=0.691）在两组间无显著差异。

在分析的99名u-HCC患者中，有52人在观察期间死亡（A vs B组=73.1% vs 45.2%，P=0.021）。与A组相比，B组总生存期更好（12.7 vs 5.1个月，p<0.001）。

尽管在IPW调整后进行相同分析，B组患者有更好的总生存（10.8 vs 5.8个月，p<0.001），PD后接受仑伐替尼治疗，B组OS优于A组（19.6 vs 11.2个月，p<0.001）。 

在经IPW调整的Cox风险多变量分析中，PD后OS的显著预后因素包括：PD时mALBI 2b/3(HR 1.983，p=0.021)、PD时ECOG评分自基线下降(HR 3.180，p<0.001)、继续使用仑伐替尼时甲胎蛋白升高(≥100 ng/mL)(HR 2.511，p=0.004)、出现新的肝外转移（HR 2.396，p=0.006），PD前出现任何等级的手足皮肤反应（HFSR）（HR 0.292，p<0.001），在PD后持续仑伐替尼使用（HR 0.297，p<0.001）。 

在不良反应方面，除了B组患者更易出现手足综合征（HFSR）外，各组间其他不良反应发生率未见显著差异。

在本研究中，我们评估了u-HCC患者使用仑伐替尼治疗PD时的临床因素和预后。值得注意的是，PD后停止仑伐替尼治疗的u-HCC患者(A组)的预后明显差于PD后继续仑伐替尼治疗的患者(B组)，IPW调整后观察到同样的结果。根据多因素分析结果可以得出，当ECOG PS和肝脏储备功能允许时，在PD后继续仑伐替尼治疗(尤其是在仑伐替尼治疗期间出现HFSR的u-HCC患者中)可能是一个好的治疗选择。 

在一项回顾性研究中，共入组40例索拉非尼经治的肝癌患者，20例患者为二线，10例患者为三线，10例患者为四线及以上。体重≥60 kg和<60 kg的患者分别口服仑伐替尼10mg和8mg，每日1次。

研究结果显示，所有患者的中位PFS为3.3个月，中位OS为9.8个月。 

关于PFS，单因素分析显示除AFP > 400 ng/mL外，所有参数均无显著差异。AFP > 400 ng/mL组PFS较AFP < 400 ng/mL组更差(2.7个月vs 4.2个月，P = 0.020)。多因素分析显示，AFP < 400 ng/mL (P = 0.024;HR,0.46;95% CI[0.23-0.90])是PFS改善的独立预后因素。

关于OS，在单因素分析中，除AFP>400 ng/mL外，所有参数均无显著差异。与预期的一样，AFP <400 ng/mL患者的OS优于AFP>400 ng/mL患者( NR vs 6.1个月，P < 0.001)。多因素分析显示，AFP< 400 ng/mL (P < 0.001;HR,0.19;95% CI[0.08-0.46])是OS改善的独立预后因素。 

根据mRECIST标准确定仑伐替尼治疗的疗效，其中1例(2.5%)完全缓解(CR)， 10例(25.0%)部分缓解(PR)，16例(40.0%)疾病稳定(SD)，13例(32.5%)疾病进展(PD)。PR组和SD组6个月PFS分别为45.7%和18.8%；PR组1年OS为53.3%，SD组为55.6%，PD组为8.5%。

二线治疗中位无进展生存期(PFS)为3.1个月，总生存期(OS)为8.1个月；三线治疗PFS和OS分别为3.7个月和11.5个月；四线及后线治疗PFS和OS分别为3.1个月和12.0个月。 

可以看出，仑伐替尼作为肝癌治疗靶向药物，除了在已获批一线治疗中斩获佳绩，在一线治疗进展后继续使用仍可获得优于其他方案的总生存。此外，仑伐替尼在一线耐药后的肝癌二线及后线治疗中也显示了不错的疗效，值得期待。