治愈可能！免疫治疗或成肝癌（新）辅助治疗首选方案

文章来源： 国际肝胆资讯

肝癌的治疗目前大多集中在不可手术切除的肝癌患者的一线以及后线治疗。但是对于肝癌患者来说，手术是彻底清除肿瘤、获得长期生存的首选方式。如何提高患者手术率以及如何做好术后辅助治疗延缓术后复发成为肝癌患者治疗中的一大难点。这时候，对于围手术期的治疗就显得尤为重要。一般来说，围手术期治疗包括术前的新辅助治疗和术后的辅助治疗。到目前为止，包括经动脉化疗栓塞(TACE)、经动脉放射栓塞(TARE)、全身化疗、酪氨酸激酶抑制剂以及免疫治疗在内的疗法都在辅助治疗和新辅助治疗中进行了研究，他们是否能交出令人满意的答卷呢？ 

新辅助治疗通常用于其他实体肿瘤，主要是降低疾病分期，使其可切除，并预测肿瘤反应和术前行为。肝癌的独特之处在于其侵袭性，经常在晚期晚期才被确诊，除此之外，由于潜在的肝脏疾病需要保留有限的肝容量以确保手术切除的可行性，这使得新辅助治疗成为候选疗法。然而，到目前为止，由于缺乏有效的、高应答率的治疗方案，以及对与治疗相关的肝毒性的担忧，新辅助治疗在肝癌中的使用仍有限制。

TACE在新辅助治疗肝癌中的结果是有争议的：

由于相对较差的毒性和较低的客观缓解率，全身化疗在HCC的新辅助治疗中似乎不是一个好的选择。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)虽然在晚期疾病和新一代药物方面显示出有效性，但并没有在新辅助治疗中进行系统研究。 

肝癌患者进行肝切除术后5年复发率高达50%~70%，降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键。现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案。2020 CSCO肝癌诊疗指南中，对于肝癌术后辅助治疗也进行了不少的更新，其中在化疗和靶向治疗中，将Ⅲ级专家推荐中的“索拉非尼（3类证据）”替换为“索拉非尼（2B类证据）”。

STORM研究评估了索拉非尼(一种多靶点TKI)作为切除肝癌患者辅助治疗的疗效。该研究包括来自28个不同国家的900名患者，随访的中位RFS分别为：索拉非尼组8.5个月（IQR 2.9-19.5）；安慰剂组8.4个月；这两组人群的最终中位RFS无显著差异（索拉非尼组33.3个月对比安慰剂组33.7个月；HR 0.940；95% CI 0.780-1.134；）。 

此外，多个回顾性研究显示：对具有高危复发因素肝癌患者，肝切除术后采用索拉非尼辅助治疗防止复发转移仍然具有一定的疗效。 

免疫检查点抑制剂既靶向T细胞上的程序性细胞死亡受体，也靶向其配体PD-L1和PD-L2，从而激活免疫监视，已在包括晚期肝癌在内的多种实体肿瘤中建立了显著的抗肿瘤作用，且具有显著的应答率，甚至完全反应。由于病理完全缓解是提高总生存率的预测因素，并且在晚期疾病中使用这些药物观察到的高客观缓解率和完全缓解，因此在HCC新辅助治疗中的应用是合理的。

在刚刚结束的AACR会议上，就有两款免疫治疗药物在肝癌新辅助治疗中相继斩获佳绩： 

Cemiplimab是一款全人源PD-1抗体，在一项开放标签、多队列IIa期研究(NCT03916627)中，评估了Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。该试验纳入了21例患者，接受2个周期的Cemiplimab新辅助治疗(350mg Q3W)，随后进行手术切除，术后接续接受8个周期的Cemiplimab辅助治疗。 

结果显示，该研究达到主要终点。在18个月的疗程中，21名患者被纳入研究。所有患者术前均接受了2个周期的Cemiplimab治疗，除1例患者外，其余患者均成功切除，1例患者在手术时发现有转移性疾病，中止手术切除。在20例切除肿瘤的患者中，4例(20%)达到预定的终点（肿瘤坏死>70%），7例(35%)肿瘤坏死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全缓解，定义为100%肿瘤坏死。

在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切片的患者可参与辅助部分研究。

结果显示，16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。

通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。确定适合接受免疫辅助治疗的因素包括切除后的组织病理学高风险特征，如较高的肿瘤负担，分化差，多灶性，最重要的是微血管侵犯。由于同体移植物排斥率高，肝移植后复发的患者应避免使用免疫抑制剂。目前，III期随机试验IMbrave-050研究正在调查“T+A”在HCC辅助治疗中的安全性和疗效，将在不久的将来公布结果，也期待免疫治疗不止在系统治疗中百花齐放，也能在（新）辅助治疗中开花结果。