EGFR敏感突变伴PDL1高表达肺腺癌病例探讨

A

EGFR敏感突变型肺腺癌占我国肺癌比例约50%，远高于欧美人群，这类患者一般合并PD-L1低表达及低TMB，但仍有约5%的患者PD-L1呈阳性表达。对EGFR敏感突变伴PDL1高表达的患者，一线治疗应如何选择？目前指南的推荐并没有针对PDL1的表达进行分层，仅说明若PS评分0-1分，可选择TKIs联合化疗或抗血管生成治疗，免疫治疗在其中的作用并未提及。

已有的临床研究显示单纯免疫治疗效果不佳。NCT0287994试验中11例入组患者(其中64%存在EGFR突变，73%存在PDL1表达＞50%)接受免疫治疗，只有一例客观缓解（重新分析发现该患者不存在EGFR突变），试验提前中止。AHn等人2016年在JIO发表的荟萃分析显示，免疫联合靶向的ORR可达79%，但最高可有62%的病人会出现3级以上毒副反应（肺毒性、肝毒性、腹泻、发热等）。同时文献荟萃分析显示，EGFR突变NSCLC患者TMB和TIL水平较野生型低，这可能也是免疫治疗疗效不佳的理论基础。因此，对于EGFR敏感突变型肺腺癌合并PD-L1高表达患者，使用单纯免疫治疗无法获益，免疫治疗联合TKIs虽然疗效有获益，但毒副反应发生率太高。

B

   是否化疗+免疫治疗较单纯TKIs疗效更佳？

从临床实际价值来看，目前TKIs有效率已较为明确，且副反应较小，患者治疗方便，接受程度较高，改行化疗+免疫临床可行性不高。除此之外，A J Schoenfeld等人发现若免疫治疗后3个月内续贯奥希替尼靶向治疗，约24%的患者出现需激素治疗或住院的免疫相关性毒副反应，具体原因尚不明确。且前期因一线免疫治疗临床研究的失败，后续的临床研究多未将EGFR突变患者纳入，没有具体的临床数据可供参考。因此，EGFR突变患者一线行化疗+免疫是否可行，2019年日本肺癌指南给出的答复是目前尚无法确定。但TKIs耐药后的二线及以上方案里，免疫联合化疗已有多项临床研究。所以我们这例患者一线治疗选择的还是TKI治疗。

目前指南推荐再次活检T790M位点突变情况，阳性者推荐升级到三代TKI靶向治疗，如果没有T790M突变则考虑含铂双药化疗±抗血管生成治疗。而对于同时发现PDL1高表达的患者，NCCN指南、CSCO指南则并没有进一步分层。但是日本的多项回顾性分析发现TKI耐药合并T790M阴性的患者可以从PD-1抑制剂中获益。Masuda K等人2019年在WCLC上发表研究显示，EGFRm+的NSCLC患者一线或二线TKI进展后，若TPS≥50%，免疫联合化疗的PFS较PDL1低表达者提高将近4个月，遗憾的是这个研究没有报道OS数据。另外HARATANI K等人2017年在Ann ONCOL上分析了9例TKI治疗进展的NSCLC患者，发现T790M-的患者mPFS较T790M+患者提高一个月。因此2019年日本的肺癌指南加了一条若T790M阴性PD-L1<50%可在化疗的基础上联合PD-1抑制剂，而当PD-L1>50%则可考虑单纯免疫治疗。本例患者再次活检提示T790M位点突变，因此根据指南选择三代TKI奥希替尼靶向治疗。

考虑到东亚人群与欧美人群在肺腺癌中的异质性，日本的指南其实可以带给我们一些启示。和欧美人群肺癌患者EGFR突变比例不到15%的低比例相比，东亚人群突变比例高达50%-60%。免疫治疗时代能否惠及到这一大亚型患者，直接关系我国肺癌患者的总体生存，所以我们不能因为前期相关临床试验没有成功而放弃进一步试验。当然，目前日本的数据不是随机对照临床研究，所以证据级别不高，但仍给我们提供了一些新的思考方向。