非小细胞肺癌：抗血管生成药物联合治疗研究进展盘点-咚咚肿瘤科

本文来源：医脉通肿瘤科

近年来，靶向治疗和免疫治疗为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了更多希望和生存获益，抗血管生成药物联合治疗是部分NSCLC患者的标准治疗方案之一。自1971年Jodah Folkman教授创立血管生成理论以来，科学家们开始认识到血管生成是抑制癌症发展的一个潜在靶点。肺癌的肿瘤血管生成是由肿瘤血管生成因子和抗血管生成因子相互作用和调控的。目前已知的促血管生长因子包括血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子（TGF）、表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。其中针对VEGF/VEGFR及下游信号通路靶点是研究的热点，目前已有的VEGF包括：VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、针对包括VEGFR在内的多靶点小分子TKI等。本文总结了抗血管生成药物联合化疗、EGFR TKI治疗的相关研究进展。

抗血管生成药物联合化疗

贝伐珠单抗联合化疗

贝伐珠单抗是一种重组人源化VEGF单抗，可结合VEGF-A并抑制VEGFR信号通路，是首个获FDA批准的抗血管生成药物。作为被广泛使用的抗血管生成药物，多项研究显示贝伐珠单抗能为晚期NSCLC患者带来临床获益。

III期ECOG 4599研究显示，化疗中加入贝伐珠单抗首次使患者的 OS超过1年，两组分别为12.3个月和10.3个月，死亡风险显著降低了21%，而客观缓解率（ORR）增加了一倍多(35% vs 15%)。2006年，贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂获FDA批准用于局部不可切除晚期或复发性或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。

大型III期AVAiL研究旨在评估贝伐珠单抗联合吉西他滨/顺铂用于晚期NSCLC的疗效和安全性。结果显示，贝伐珠单抗组的无进展生存期(PFS)显著延长，ORR和缓解时间（次要终点）也显著改善。同时，贝伐珠单抗+含铂化疗在亚洲人群中也显示了较好的疗效，尤其在BEYOND研究中疗效更明显，贝伐珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为9.2个月和6.5个月，中位OS分别为24.3个月和17.7个月。

维持治疗

2011年ASCO大会上，AVAPERL研究显示，与贝伐珠单抗相比，贝伐珠单抗联合培美曲塞作为维持治疗可带来明显PFS获益，但OS无获益。2019年ASCO大会上公布了两项研究，ECOG-ACRIN5508研究显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞组对比贝伐珠单抗或培美曲塞维持治疗可显著延长患者PFS，但OS获益不明显。联合组的中位PFS和中位OS分别为7.5个月和16.4个月，培美曲塞组、贝伐珠单抗组的中位PFS分别为5.1和15.9个月、3.2个月和14.4个月。另一项研究WJOG5610L显示，与贝伐珠单抗相比，联合维持治疗可显著延长PFS，但OS改善无显著差异。但是，EGFR野生型NSCLC患者组的OS得到显著改善。

雷莫芦单抗联合化疗

雷莫芦单抗是人IgG1单抗，可特异性地与VEGFR2胞外结构域结合，与VEGFR2有很高的亲和力。III期REVEL研究纳入1253例含铂化疗治疗后进展的IV期NSCLC患者，结果显示，雷莫芦单抗+多西他赛对比安慰剂+多西他赛组的中位OS分别为10.5个月和9.1个月（P=0.0235）。两组的中位PFS分别为4.5个月和3.0个月（P＜0.0001）。基于此，2014年，雷莫芦单抗+多西他赛获FDA批准用于晚期NSCLC的二线治疗。

多靶点TKI联合化疗

多项研究显示，多靶点TKI联合化疗未能给NSCLC患者带来生存获益，例如ESCAPE研究、NExUX研究、ZEAL研究、NCCTG N0626研究。

而随后的LUME-Lung1研究改变了近10年来临床研究遇到的瓶颈，该研究纳入一线治疗失败的患者，结果显示，与安慰剂组相比，尼达尼布+多西他赛可显著改善患者PFS，两组分别为3.4个月和2.4个月，两组的OS无显著差异，但在肺腺癌亚组中，与安慰剂组相比，尼达尼布+多西他赛使患者的OS延长了2.3个月。基于此，2014年，尼达尼布联合多西他赛获EMA批准用于晚期或转移性肺腺癌的二线治疗。

GALGB30607研究评估了舒尼替尼联合化疗用于IIIB/IV期NSCLC患者一线化疗后的维持治疗的疗效和安全性。结果显示，舒尼替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为4.3个月和2.6个月（P=0.0006），但两组的中位OS无显著差异，分别为11.7个月和12.1个月。

安罗替尼作为中国自主研发的小分子多靶点TKI，可有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-kit等靶点。基于ALTER 0303研究，安罗替尼获NMPA批准用于NSCLC的三线治疗。在一项探索性分析中，安罗替尼联合化疗用于EGFR/ALK/ROS1阴性NSCLC患者的一线治疗时，ORR和疾病控制率（DCR）分别达60%和96.7%。

抗血管生成药物联合EGFT TKI

VEGF和EGFR信号通路可能有很多平行的下游信号通路。生物学原理支持同时抑制EGFR和VEGR信号通路可能会增强抗肿瘤活性和阻滞EGRF抑制剂的耐药。临床前研究已显示出较好的结果。目前，有临床研究正在验证VEGF抑制剂联合EGFR抑制剂是否能延长患者生存。

单抗联合EGFR TKI

联合第一代EGFR TKI

2011年开展的BeTa研究显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗可延长未经选择人群患者的PFS（3.4个月 vs 1.7个月），2015年的1001研究旨在评估吉非替尼联合贝伐珠单抗用于EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。该研究显示，一线贝伐珠单抗联合吉非替尼用于EGFR突变NSCLC患者能产生较好的临床获益，且有较好的耐受性，而19外显子缺失患者能获益更多。

JO25557研究是探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗用于EGFR突变患者的首个前瞻性随机对照研究II期研究。结果显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组和对照组的中位PFS分别为16个月和9.7个月，进一步证实了这种联合方案的有效性。基于此，2016年，贝伐珠单抗联合厄洛替尼获EMA批准用于EGFR突变晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗。2018年ASCO大会上，Noboru Yamamoto教授公布了长期随访结果，接受一线联合治疗患者的中位OS近5年，但两治疗组的中位OS并没有显著差异。JO25557研究的随访丢失率达16%，因此，需要进一步的III期研究再验证该联合方案是否能带来OS获益。

基于JO25557研究有希望的研究结果，后续在日本开展了一项III期多中心随机双盲对照研究——NEJ026研究，该研究旨在评估贝伐珠单抗+厄洛替尼对比厄洛替尼单药用于EGFR阳性非鳞状NSCLC患者中的疗效。结果显示，厄洛替尼组和联合组的中位PFS达到16.9个月，与对照组相比延长了3.6个月。

ARTEMIS研究是首个在中国人群中开展的评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼疗效和安全性的研究。2019年ESMO大会上公布的结果进一步证实了联合治疗的疗效。联合组和单药组的中位PFS分别为18个月和11.3个月（HR=0.55），与对照组相比，联合组有近7个月的绝对获益。亚组分析显示，L858R突变患者获益更多，两组的中位PFS分别为19.5个月和9.7个月（HR=0.51）。此外，近30%基线有脑转移的患者纳入ARTEMIS研究，PFS HR为0.42，提示“A+T”可能为这部分患者带来更多获益。

联合第二代和第三代EGFR TKI

2019年发表的一项II期研究显示，与阿法替尼相比，阿法替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变阳性患者显示出更好的疗效。第二代EGFR TKI+贝伐珠单抗用于一线治疗的疗效值得期待。另外，第三代EGFR TKI奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC患者的疗效也正在进行中。2019年ASCO大会上，奥希替尼联合贝伐珠单抗的I/II期研究初步结果公布，结果显示，该联合治疗安全可控且具有较好的疗效，ORR为80%，即使该研究纳入了71%的脑转移患者，中位PFS为18.4个月。2019年ASCO大会上RELAY研究更新的结果显示，EGFR突变且无CNS转移的晚期NSCLC患者随机分配接受厄洛替尼+雷莫芦单抗或厄洛替尼+安慰剂治疗。结果显示，联合治疗明显延长了患者PFS，分别为19.4个月和12.4个月（P＜0.0001）。TORG1833研究旨在探索奥希替尼联合雷莫芦单抗对比奥希替尼用于EGFR突变NSCLC患者的疗效，目前正在进行中。

多靶点TKI联合EGFR TKI

2017年WCLC大会公布了一项单臂、多中心临床研究，结果显示，呋喹替尼+吉非替尼显示出较好的疗效，在17例患者中，联合治疗的ORR为76.5%，临床获益率为100%。呋喹替尼+吉非替尼显示良好的治疗潜力，其他进一步临床研究验证其疗效。

阿帕替尼是一种高选择性的VEGFR2抑制剂，AheadL303研究正在探索阿帕替尼联合吉非替尼用于晚期非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性，研究结果值得期待。

一项研究评估了安罗替尼联合厄洛替尼治疗用于初治EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效，结果显示，在27例患者中，ORR为92.6%，DCR达100%。

参考文献：

H, Chang Q, Xu J, et al. New advances in antiangiogenic combination therapeutic strategies for advanced non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2020;146(3):631–645. doi:10.1007/s00432-020-03129-6

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