中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识【下】（2019年版）

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本文转载自｜公众号“肺癌杂志”

来源｜中国肺癌杂志2020年2月第23卷第2期 Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2

4.2 驱动基因敏感突变阳性NSCLC

对于EFGR/ALK阳性的NSCLC进行免疫治疗目前尚缺乏充分证据，在Impower 150研究的亚组分析结果显示以下方案具有一定效果：阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇。

主要证据来源：IMpower 150研究亚组分析中EFGR/ALK阳性人群可以从阿特珠单抗联合化疗（卡铂和紫杉醇）联合贝伐珠单抗更大获益。

在IMpower150研究中，纳入的ITT人群中包括108例EGFR突变或ALK易位患者。对这群患者进行的亚组生存分析显示，阿特珠单抗+贝伐+化疗组的mPFS较贝伐联合化疗组更长（9.7个月 vs 6.1个月，HR=0.59）[16]。IMpower150是第一个采用ICIs在EGFR/ALK突变患者中显示出有临床获益的随机III期研究。在贝伐+化疗的标准基础上增加ICIs，对于EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者，该方案有可能成为一种新的治疗选择。

4.2.1 生物标志物 PD-L1表达  

前认为肿瘤组织PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群比较合理的标志物。KEYNOTE-024研究结果显示帕博利珠单抗在PD-L1表达≥50%的驱动基因阴性的晚期NSCLC人群中，一线治疗效果优于化疗[11]。KEYNOTE-042研究进显示帕博利珠单抗能显著改善PD-L1表达≥1% NSCLC患者的mOS[12]。2项临床研究均证实了PD-L1表达水平与免疫治疗疗效的相关性。CheckMate-057研究对比了纳武利尤单抗单药与多西他赛二线治疗NSCLC的疗效，无论PD-L1的表达水平，免疫治疗相较于化疗均能获益，但在PD-L1低表达或者不可检测的患者中，研究人员未观察到相似的OS获益[20]。因此PD-L1是晚期NSCLC的免疫治疗疗效预测的生物标志物之一。

4.2.2 肿瘤基因突变负荷（tumor mutational burden, TMB）/血液肿瘤基因突变负荷（blood tumor mutational burden, bTMB） 

目前研究显示TMB/bTMB作为ICIs治疗效果的预测标志物尚存在较大争议。在CheckMate-026[26]和POPLAR[22]/OAK[23]研究的探索性分析中提示高TMB/bTMB患者能从免疫治疗中获益。但在KEYNOTE系列研究的探索性分析的结果显示tTMB与疗效无相关性，无论tTMB的高或低，帕博利珠单抗+化疗在鳞状和非鳞状NSCLC患者的一线治疗中均显示出生存获益[27]。

4.2.3 错配修复缺陷（mismatch repair deficient, dMMR）或微卫星不稳定-高（microsatellite instability-high, MSI-H） 

有研究报道基于错配修复（mismatch repair, MMR）表达水平指导临床应用帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤，预测帕博利珠单抗的临床疗效[28]。CheckMate-142临床研究评估纳武利尤单抗单药与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗转移性结直肠癌的效果，在MSI-H的结直肠癌患者中，单药治疗组和联合治疗组患者的ORR优于微卫星稳定患者[29]。MMR状态虽然有可能用于预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，但由于其在肺癌中的发生率很低，dMMR/MSI-H对肺癌免疫治疗疗效的预测价值还需要更多的研究和数据来验证。

4.3 晚期NSCLC的治疗路径图

见图1。

图 1 晚期NSCLC的治疗路径

Fig 1 Treatment pathways for advanced NSCLC. Non-Sq.: non-squamous; Sq.: squamous; EGFR: epidermal growth factor receptor; ALK: anaplastic lymphoma kinase; MT: mutation; TKI: tyrosine kinase inhibitors; Chemo: chemotherapy; I.O. mono: immuno monotherapy.

5 免疫治疗的评估

目前，对于肿瘤治疗的疗效评价，通常采用实体肿瘤疗效评估标准1.1（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST1.1），其主要依据影像学上肿块大小的变化作为判定标准，但是可能会低估免疫治疗对患者的获益。

2017年初，RECIST工作组正式提出实体肿瘤免疫疗效评价标准（Modified RECIST 1.1 for immune based therapeutics, iRECIST）[30]，iRECIST标准引入了即待证实的疾病进展（immune unconfirmed progressive disease, iUPD）和已证实的疾病进展（immune confirmed progressive disease, iCPD）的概念，而将之前RECIST 1.1标准评定的PD暂视为iUPD，依据患者的肿瘤类型、疾病分期和临床情况综合判断是否继续治疗，在4周-6周进行再次评估以确认iCPD。在此评价模式下，iUPD之后可分别出现病情稳定（immune stable disease, iSD）、部分缓解（immune partial response, iPR）或免疫完全缓解（immune complete response, iCR）等几种可能，只要iCPD未得到证实，就要循环持续评价并记录未证实的原因。iRECIST标准提出了循环反复评价的模式，一定程度上可捕获免疫治疗时代下非典型缓解类型（如假性进展和延迟反应）的出现。

为了探究iRECIST疗效评价标准在接受PD-1/PD-L1抑制剂的NSCLC患者中接受疗效评价的差别，已有研究团队开展了一项回顾性分析，应用新老评价标准分别对患者的短期疗效结果进行评价。从2013年2月-2016年12月，共有160例患者纳入该回顾性分析。最终，共有20例患者（13%）确认为不典型应答，其中8例患者（5%）为假性进展（肿瘤先增大后缩小），12例（8%）患者呈现分离性应答（混合型反应，即某些肿瘤增大，另一些却缩小）。这些患者的OS明显优于确定进展的患者。有13例（11%）患者根据RECIST 1.1评价标准评估为PD，但却最终确认为临床获益。根据RECIST 1.1进行评价，37例（23%）为应答或SD，123例（77%）为PD。但是根据iRECIST疗效评价标准，80例可评价，15例患者难以进行评估。NSCLC患者接受免疫治疗时，可能会发生13%左右的不典型应答，其中包括假性进展和分离性应答，这些患者的OS明显优于真正确认为PD的患者。约11%接受免疫治疗超过6个月患者可能被RECIST 1.1标准评价为PD，其实却能够从治疗中获益[31]。

6 免疫治疗的不良反应

以ICIs为代表的免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局，但免疫治疗在延长患者生存期的同时也带来了药物不良反应等问题，尤其是免疫治疗所特有的不良反应即免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）[32,33]。虽然irAEs的总体发生率较低，但有些irAEs可导致严重后果[34]，需要高度重视和积极防治。

6.1 irAEs的发生机制

irAEs的发生可能与ICIs改变了机体的免疫状态有关。CTLA-4通路在T细胞反应的早期阶段（免疫致敏阶段）起抑制作用，激活中央淋巴组织的T细胞，同时影响Treg细胞的功能。因此CTLA-4抗体引起的irAEs比较广泛、发生率较高，特异性较小，毒性较强。抗PD-1/PD-L1抗体在T细胞反应后期（免疫效应阶段）发挥作用，主要多激活外周组织中的T细胞（如肿瘤微环境），因此引起的irAEs比较局限，发生率较低，特异性较强，毒性相对弱。由于肿瘤免疫治疗可以增加机体自身的免疫系统活性，所以ICIs除作用于肿瘤细胞之外，也会潜在地对健康组织产生毒性作用，从而引起其他系统的irAEs[35]。

6.2 irAEs的处理原则

2018年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）联合NCCN共同发布了免疫治疗相关不良反应管理指南以指导临床实践[36]，2019年CSCO发布了免疫检查点抑制剂毒性管理指南[37]。

irAEs的基本处理原则包括：预防、检测、评估、治疗和监控。

6.2.1 预防 

对患者及其家属做好治疗开始前、治疗过程中以及治疗后生存期内的与治疗相关的不良反应的教育。注意是否存在自身免疫性疾病的既往史和家族史。临床医师必须熟悉irAEs的特点和危险因素，密切关注使用ICIs后是否出现不适或原有一些症状的加重，早期识别和处理可减少irAEs的持续时间和严重程度[38]。

6.2.2 检测 

在患者治疗开始前进行病史询问、体格检查、实验室检查及影像学检查作为基线参考对判断是否可能出现irAEs尤为重要。当患者用药后出现新的症状，或原有症状加重，应完善体格检查、实验室检查、影像学检查等，必要时进行其他相关检查后进行评估。

6.2.3 评估 

当患者用药后出现新症状或原有症状加重，可能为疾病进展、偶然事件或出现irAEs，而且癌症患者在使用ICIs前可能已合并一些基础疾病， 因此关注已有的症状，并根据患者基线时的特殊病史、症状或伴随疾病等，与基线值对比，判断是否为irAEs并评估其严重程度。

6.2.4 治疗 

irAEs的总体处理原则和irAEs的级别有关，按处理原则来分，总体分为以下几种情况。

6.2.4.1 一级irAE毒性反应  出现一级毒性反应时，一般均可在密切监测下继续治疗，但是神经系统及一些血液系统的毒性反应除外。

6.2.4.2 二级irAE毒性反应  出现大部分二级毒性反应时，应当停止治疗，直到症状和/或实验室指标恢复到一级毒性反应或更低水平；可给予糖皮质激素（初始剂量为泼尼松0.5 mg/kg/d-1 mg/kg/d或等剂量的其他激素）。

6.2.4.3 三级irAE毒性反应  出现三级毒性反应，应当停止治疗，并且立即使用高剂量糖皮质激素（泼尼松1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，或甲泼尼龙1 mg/kg/d-2 mg/kg/d）。糖皮质激素减量应持续4周-6周以上；对于某些毒性反应如果使用高剂量糖皮质激素48 h-72 h后症状没有改善，可选择英夫利昔单抗（Infliximab）。当症状和/或实验室指标恢复到一级毒性反应或更低水平，可以恢复治疗，但应慎重，尤其是对于治疗早期就出现不良事件的患者，同时不推荐进行剂量调整。

6.2.4.4 四级irAE毒性反应  出现四级毒性反应，一般意味着永久停止治疗，已用激素替代疗法控制的内分泌不良事件除外。

irAEs发生的时间和累及器官有关，一般在给药后几周至几月内发生，但实际上是irAE可发生于接受ICIs治疗的任何时间，甚至是延迟到ICIs治疗结束后。

6.2.4.5 NSCLC常见irAEs  一项针对不同肿瘤组织类型及采用不同ICIs治疗后irAEs表现与发生率差异的系统性分析研究显示。在ICIs治疗中，最常见的irAEs多累及内分泌器官（如甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体和肾上腺功能障碍）、胃肠道（如腹泻、结肠炎和恶心）、肺脏（如肺炎）、皮肤（如皮疹、瘙痒和白癜风）和骨骼肌肉系统（如关节痛和肌痛）。对ICIs治疗黑色素瘤与NSCLC irAEs的比较分析显示，结肠炎、腹泻、瘙痒、皮疹等胃肠道与皮肤irAEs的发生率在黑色素瘤中较高，而肺炎等肺部irAEs的发生率在NSCLC中较高，这可能与NSCLC患者合并慢性阻塞性气道疾病或接受过肺部放疗等既往治疗有关[39]。

6.3 irAEs 的分级和主要处理原则[40,41]

6.3.1 严密监测 

因为irAEs可发生于治疗全程以及治疗结束后，因此随访监测很重要。推荐治疗结束后第一年每月，之后每6个月进行随访评估，与基线数值进行对比，若怀疑发生irAEs，及时按上诉治疗原则进行处理。同时，注意激素不良反应的管理，如预防机会性感染、补钙以及护胃等处理。

6.3.2 irAEs恢复后再次接受免疫治疗的原则 

影响患者再次使用ICIs的关键因素取决于末次irAEs出现的程度、患者的一般状况以及是否存在其它治疗模式。如果二级irAEs的症状和/或实验室指标降至一级或以下，可以考虑再次使用ICIs，但是需要谨慎使用，特别对于出现早发irAEs的患者，不推荐剂量调整。严重irAEs缓解后，患者再次接受ICIs治疗，irAEs可能再次出现；如果再次出现irAEs，则这类ICIs应永久停用。

6.3.3 免疫治疗超进展（hyperprogression, HP） 

HP是相对于通常的进展而言，HP被定义为肿瘤反常的加速生长，包括：①在ICIs治疗后第一次评价时出现进展，或至治疗失败时间（TTF） 2个月；②肿瘤体积增加>50%；③肿瘤增长速度（TGR）增加>2倍。目前关于HP的机制尚不明确。HP可发生于ICIs治疗过程中任何阶段，且无明确的预测指标，初步估计达10%，对于老年患者更需关注。尚未发现HP与肿瘤负荷、肿瘤类型、治疗线数、PD-L1表达水平之间存在相关性。发生HP的患者总体预后较差，OS仅为3个月-4个月；一旦出现HP的症状，需尽早由免疫治疗转为抢救化疗[42,43]。

7 免疫治疗的相对禁忌证

7.1 自身免疫性疾病

一直以来，合并自身免疫性疾病的患者，都是ICIs使用的相对禁忌人群。不过，患有自身免疫性疾病的患者，可根据疾病控制的现状分为三类：①病情处于活动期；②目前处于治疗期且病情得到控制；③目前未治疗但病情已得到控制。有研究对上述三种情况的患者进行了研究，汇总了56例NSCLC合并自身免疫性疾病的患者接受PD-1抗体治疗的最新研究，总体来说，接受PD-1抗体治疗后，发生自身免疫病的反弹或爆发的绝大多数都是第一类患者，且大部分患者需要激素治疗才能控制[44]。因此，对于合并自身免疫病的患者，如果病情已经控制得当，接受PD-1抗体的治疗，总体而言是安全的。但是，对于病情尚未控制的人群，使用PD-1抗体大概率会加重病情。

7.2 体弱和高龄患者

一般从临床经验而言，患者的体力活动状态评分（performance status, PS） 0分-1分的患者可以耐受放化疗；2分的患者可考虑接受靶向药物治疗或者ICIs治疗；3分-4分的患者则需要慎重接受抗癌治疗。

近期，有学者分析报告了高龄（>70岁）、体弱（PS 2分）的肿瘤患者，接受PD-1抗体治疗的情况。数据显示在安全性方面无差异：3级-5级严重不良反应发生率，总人群为6%，高龄患者为6%，体弱患者为9%，无统计学差异。治疗相关不良反应的发生率，总人群为37%，高龄患者为38%，体弱患者为29%，无统计学差异。在生存获益方面，总人群mOS为9.1个月，高龄患者mOS为10.4个月，无统计学差异。两组的2年生存率分别为26%和25%，也没有差异。但是，对体弱患者而言，相比于PS 0分-1分的患者，其mOS只有4.0个月，2年生存率仅为9%[45]。综上所述，年龄>70岁，并不是使用PD-1抗体的禁忌证。单纯的高龄可能并不显著影响PD-1抗体的疗效和安全性。不过，体力与体能状态较差的患者，接受PD-1抗体治疗后生存期可能会缩短。

7.3 长期使用激素者

已有研究表明基线时使用皮质类固醇（≥10 mg泼尼松）与免疫治疗的疗效相关。有研究分析了640例接受单药PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，其中90例患者（占14%）在接受PD-L1治疗前就已开始使用皮质类固醇（≥10 mg泼尼松），分析显示这14%接受皮质类固醇（≥10 mg泼尼松）治疗的患者的OS和PFS明显变差[46]。目前，尚不清楚这些患者疗效变差是否与使用皮质类固醇的免疫抑制作用直接相关，但我们建议在开始免疫治疗时谨慎使用皮质类固醇，除非必须进行激素治疗（如脑转移）。

7.4 HIV感染患者

HIV病毒感染会摧毁机体的免疫系统，因此多种肿瘤的发生率明显提高。另一方面，PD-1抗体本身并不能直接杀死癌细胞，而是通过激活人体的免疫系统发挥作用，因此PD-1抗体需要一个基本完整的免疫系统，才能发挥抗肿瘤的疗效，因此一般认为，感染HIV病毒是免疫治疗的禁忌证。有研究对30例合并HIV病毒感染的癌症患者接受PD-1抗体治疗的相关情况进行了研究，结果显示，在安全性方面，经过PD-1抗体治疗后，22例患者出现了1级-2级较轻微不良反应，6例患者出现了3级不良反应，而不良反应的表现形式与普通人群基本相同，包括乏力、甲减、恶心、皮疹、肺炎等。在疗效方面：1例肺癌患者肿瘤完全消失、2例淋巴瘤患者肿瘤明显缓解、2例卡西波肉瘤患者疾病稳定，总体的抗癌疗效和普通人群无太大差异。治疗期间HIV病毒数量没有出现明显的反弹，病情未处于活动，但是CD4+ T细胞数目也没有出现明显的恢复[47]。所以，对于病情基本控制的HIV感染患者来说，使用PD-1抗体治疗的疗效和毒副作用与非感染患者基本相似。

参 考 文 献 

详见《中国肺癌杂志》2020年2月第23卷第2期 Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2