中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识【上】（2019年版）

本文转载自｜公众号“肺癌杂志”

来源｜中国肺癌杂志2020年2月第23卷第2期 Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2

周彩存 王洁 步宏 王宝成 韩宝惠 卢铀 王哲海 朱波 王子平 宋启斌 任胜祥 林冬梅 何雅億 胡晓桦 赵洪云 秦叔逵

作者单位：200433 上海，同济大学附属上海市肺科医院（周彩存，任胜祥，何雅億）；100021 北京，中国医学科学院肿瘤医院（王洁）；610041 成都，四川大学华西医院（步宏，卢铀）；250031 济南，解放军960医院（王宝成）；200030 上海，上海市胸科医院（韩宝惠）；250117 济南，山东省肿瘤医院（王哲海）；400042 重庆， 重庆大坪医院（朱波）；100142 北京，北京大学肿瘤医院（王子平，林冬梅）；430060 武汉，武汉大学人民医院（宋启斌）；530021 南宁，广西医科大学第一附属医院（胡晓桦）；510060 广州，中山大学肿瘤防治中心（赵洪云）；210002 南京，中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区（秦叔逵）（通讯作者：秦叔逵， E-mail: qinsk@csco.org.cn）

周彩存、王洁、步宏和王宝成贡献相同

【摘要】  非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，大多数NSCLC患者在确诊时已属晚期。对于驱动基因突变阴性的患者而言，目前的治疗仍以化疗为主，总体预后较差，改善治疗现状、获得长期生存是晚期NSCLC患者最迫切的需求。近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），尤其是以程序性死亡因子-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡因子配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）为靶点的ICIs在驱动基因突变阴性的NSCLC治疗中取得了突破性的进展，为患者带来了生存获益，改变了NSCLC的治疗格局，显示出越来越重要的地位。由中国临床肿瘤学会（Chinese society of clinical oncology, CSCO）NSCLC专家委员会牵头，组织该领域的相关专家，在参考国内外文献、系统评价中外临床研究结果、结合专家经验与体会的基础上，达成统一意见并制定本共识，以期指导国内同行更好地应用ICIs治疗NSCLC。

【关键词】  肺肿瘤；肿瘤免疫治疗；免疫检查点抑制剂；PD-1/PD-L1

1 前言

肺癌是全球发病率和致死率最高的恶性肿瘤，据2018年全球肿瘤统计分析报告显示，全球肺癌的男女发病率分别为：年龄标化率（age standardized rate, ASR）1.5/10万和14.6/10万；死亡率为ASR 27.1/10万和11.2/10万[1]。按照病理组织学分类，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）两大类。其中NSCLC作为最常见的肺癌组织学类型，占到所有肺癌的85%，其5年生存率仅为16%[2]。含铂双药作为驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者的传统治疗方案，其中位无进展生存期（median progression free survival, mPFS）与中位总生存期（median overall survival, mOS）分别为5个月-6个月和11个月-12个月，患者的远期疗效亟待提高[3]。免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作为一种全新的抗肿瘤疗法自20世纪90年代末问世以来，已在包括肺癌在内的多个肿瘤治疗领域取得了突破性的进展，2013年被《Science》杂志评为年度十大科学突破之首[4]，而发现免疫疗法的James P Alison和Tasuku Honjo也因为在肿瘤免疫领域的突出贡献，荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。随着美国食品药品监管局（Food and Drug Administration, FDA）与中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）相继批准ICIs用于肺癌治疗，免疫治疗为晚期NSCLC的治疗带来了新希望。然而NSCLC的免疫治疗特别是ICIs的临床应用，在国内刚刚起步，在如何选择优势人群、确定治疗方案、疗效评估、不良反应的处理以及药物使用禁忌症等方面尚缺乏经验。为了更好地指导国内临床工作者正确使用免疫治疗，特别是ICIs，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）NSCLC专家委员会牵头，组织该领域的相关专家，在参考国内外文献、系统评价中外临床研究结果、结合专家经验与体会的基础上，达成统一意见并制定本《中国非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2019年版）》，供国内同行参考，以期进一步规范和指导NSCLC免疫治疗的临床实践。

2 肿瘤的免疫逃逸机制

2.1 机体正常的免疫监视

在正常生理状态下，机体免疫系统具有识别“自己”抗原和“异己”抗原的能力，在识别了“异己”抗原后，免疫系统将会被激活并杀伤“异己”。在肿瘤产生之初，肿瘤细胞会释放特异性的肿瘤相关抗原，树突状细胞等抗原递呈细胞（antigen presenting cells, APCs）识别摄取并加工肿瘤抗原，ACPs进入淋巴组织激活T细胞，T细胞被激活后迁移至肿瘤部位，渗透至肿瘤组织，T细胞通过特异性的受体识别并杀死肿瘤细胞，而肿瘤细胞凋亡后又会表达和释放更多的肿瘤相关抗原，进一步激活更多的T细胞以维持机体有效的免疫监视，避免机体内肿瘤的发生[5]。

2.2 肿瘤的免疫逃逸机制和相应的治疗策略

正常情况下，肿瘤的发生发展过程中必然会累积众多突变，这些不同的突变会编码众多“异己”抗原，使得产生突变的肿瘤细胞被免疫系统识别并清除。但是，肿瘤细胞在与免疫系统的抗争过程中，可以获得多种逃脱免疫系统监视的方法，最终导致肿瘤的发生。肿瘤的免疫逃逸机制，大致可分为以下三个方面[6]：①免疫原性丧失：肿瘤细胞虽能表达某些特殊抗原，可以被免疫系统识别，但是这些肿瘤细胞可以通过其他一些分子（如免疫检查点）的表达，起到抑制免疫系统的作用。在这种情况下，虽然免疫系统可以识别肿瘤细胞，却不能被有效激活，不能发挥杀死肿瘤细胞的作用。针对肿瘤细胞免疫原性的丧失，以PD-1/PD-L1单抗为代表的ICIs疗法已经改变了肿瘤治疗的格局。ICIs能够抑制T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合，再次激活T细胞，发挥杀死肿瘤细胞的作用。②抗原性丧失：肿瘤细胞通过丧失特殊抗原的表达来避开免疫系统的识别，从而躲避免疫系统的杀伤。针对肿瘤细胞表面抗原的丧失，具有代表性的免疫疗法是嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）治疗，即通过细胞工程技术改造免疫细胞，使之可以识别肿瘤细胞表面的其他特定“异己”抗原而杀死肿瘤细胞。CAR-T治疗已在血液肿瘤领域取得了重大进展[7]，但在实体瘤领域，CAR-T治疗尚未取得实质性进展。③免疫抑制微环境：虽然在实体肿瘤组织中浸润的免疫细胞在体外环境下仍能发挥有效作用，但在实体肿瘤组织内，存在多种负性调节的细胞和细胞因子，共同构成了肿瘤组织周围的免疫抑制的微环境，阻止免疫系统发挥正常的杀死肿瘤细胞的作用。针对免疫抑制微环境，可通过干扰肿瘤微环境中存在的多种抑制免疫反应的细胞因子来实现肿瘤免疫治疗的目的。如利用间变性淋巴瘤激酶5（anaplastic lymphoma kinase, ALK-5）抑制剂抑制肿瘤转移[8]，目前尚处于临床研究阶段。

3 免疫检查点抑制剂

T细胞活化时，相应共抑制信号通路的免疫检查点（CTLA-4, PD-1/PD-L1）的表达会增加，而ICIs通过阻断上述检查点恢复或增强机体的抗肿瘤免疫[9]。

3.1 CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4）抗体

CTLA-4是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，表达在活化的CD4+和CD8+T细胞，与配体CD80（B7-1）和CD86（B7-2）结合。CTLA-4能够中止已激活的T细胞的反应（T cell response, TCR）以及介导调节性T细胞（mediates regulatory T cells, Treg）的抑制功能；还能介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸降解酶IDO的表达，从而导致TCR的抑制。CTLA-4抗体正是通过与CTLA-4的结合来减少Treg的抑制，激活TCR[10]。目前国内尚无CTLA-4抗体获批上市，国外已经获批上市的CTLA-4抗体有百时美施贵宝公司的伊匹木单抗（Ipilimumab），2011年获得FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。

3.2 程序性死亡因子1（programmed death 1, PD-1）/程序性死亡因子配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抗体

PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，其配体为PD-L1。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1，与PD-1结合，减少TCR信号通路的磷酸化，降低TCR通路下游的信号激活以及T细胞的激活和细胞因子的生成，因此抑制PD-1通路可以加速和增强机体的自身免疫[10]。PD-1/PD-L1抗体正是通过与PD-1/PD-L1的结合来阻断该通路，恢复机体对肿瘤细胞的免疫杀伤功能。目前国内获批上市的PD-1抗体有：百时美施贵宝公司的纳武利尤单抗 （Nivolumab，商品名Opdivo“欧狄沃”）；默沙东公司的帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名“可瑞达”）；君实的JS-001（商品名“拓益”）；信达公司的信迪利单抗（Sintilimab，商品名“达伯舒”）；恒瑞公司的卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，商品名“艾瑞卡”）以及百济神州公司的替雷利珠单抗（Tiselizumab，商品名“百泽安 ”）。国内获批上市的PD-L1抗体为阿斯利康公司的度伐利尤单抗（Durvalumab，商品名“英飞凡”）。国外上市的PD-L1抗体有罗氏公司的阿特珠单抗（Atezolizumab）、辉瑞和默克公司联合推出的Bavencio以及阿斯利康公司的度伐利尤单抗。

4 非小细胞肺癌的免疫治疗

4.1 驱动基因突变阴性非小细胞肺癌

4.1.1 晚期NSCLC一线免疫治疗 见表1。

 

主要证据来源：（1）单药 PD-L1 ≥50%：帕博利珠单抗单药（KN-024研究），FDA批准；（2）单药 PD-L1≥1%：帕博利珠单抗单药（KN-042研究）；（3）免疫联合化疗：不论PD-L1 表达：非鳞癌：帕博利珠单抗联合培美/铂类（KN-021G，KN-189研究），FDA与NMPA批准；鳞癌：帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇/白蛋白紫杉醇（KN-407研究）；（4）免疫联合化疗和抗血管：阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂（IMpower 150研究）。

KEYNOTE-024研究结果显示帕博利珠单抗在PD-L1表达≥50%的驱动基因阴性晚期NSCLC人群中，与标准的含铂化疗相比，使用帕博利珠单抗的患者其PFS（HR为0.50）与OS（HR为0.60）都得到了显著的改善，且任何级别的治疗相关不良事件（73% vs 90%）和≥3级的不良事件发生率少于化疗组（27% vs 53%）[11]。基于KEYNOTE-024研究，2016年FDA 批准帕博利珠单抗用于PD-L1≥50%的驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗。在此研究基础之上，KEYNOTE-042研究进一步探索了在PD-L1表达≥50%、≥20%和≥1%的NSCLC患者帕博利珠单抗单药一线治疗的效果。结果显示帕博利珠单抗组的mOS均优于单独化疗组，其中PD-L1≥50%的人群的疗效最为显著[12]。KEYNOTE-042临床研究将帕博利珠单抗治疗的优势人群由PD-L1≥50%扩展至PD-L1≥1%的驱动基因阴性晚期NSCLC人群，扩大了PD-1治疗的获益人群，中国人群数据与全球数据保持一致。基于KEYNOTE-042的研究结果，2019年FDA和NMPA批准了帕博利珠单抗作为单一疗法，用于一线治疗PD-L1≥1%、人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）/ALK阴性晚期NSCLC患者。

KEYNOTE-021G研究对晚期非鳞癌NSCLC患者评估了帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂对比单纯培美曲塞/卡铂的疗效，研究获得了阳性结果[13]。基于KeyNote-021G的研究，III期的KEYNOTE-189临床试验探索晚期无突变基因的非鳞癌NSCLC患者，采用帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类相比于传统的培美曲塞/铂类联合方案的疗效。经过10.5个月的随访，联合治疗组在各方面都展现出了压倒性的优势：一年生存率69.2% vs 49.4%，降低死亡风险50%；mPFS为8.8个月 vs 4.9个月，降低48%的疾病进展风险；治疗有效率47.6% vs 18.9%，提高了2.5倍；两种治疗方案的副作用相当，≥3级的副作用比例分别是67.2% vs 65.8%，基本都是可控。值得一提的是：不管PD-L1表达水平的高低，联合组的患者生存期均明显延长[14]。基于上述结果FDA及NMPA均批准了帕博利珠单抗联合含铂双药一线治疗晚期无突变基因的非鳞癌NSCLC患者。

KEYNOTE-407研究采用帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇或白蛋白紫杉醇对比化疗一线治疗晚期鳞癌NSCLC患者的疗效。与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗组显著改善OS（HR=0.64），且不论PD-L1 TPS的表达水平，其中TPS<1%的人群中，死亡风险降低39%（HR=0.61）；TPS 1%-49%死亡风险降低43%（HR=0.57）；TPS≥50%的人群，死亡风险降低43%（HR=0.64），应用帕博利珠单抗联合化疗组同样改善了PFS（HR=0.56）和完全缓解率（overall respsnoe rate, ORR），且缓解更持久，两组的不良事件发生率及严重程度基本相似，研究数据建议帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇作为一线治疗转移性鳞癌NSCLC新的标准方案，而不必考虑PD-L1的表达水平[15]。基于KEYNOTE407的研究结果，2018年美国FDA批准了帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC。2019年我国CSCO指南将帕博利珠单抗联合紫杉醇和铂类（1A类证据）作为无驱动基因、鳞癌NSCLC一线治疗的II类推荐写入指南。

IMpower150临床试验探索在抗血管生成靶向治疗结合传统化疗的基础上联合免疫治疗，是否能进一步提高疗效。研究采用PD-L1单抗阿特珠单抗联合化疗（卡铂和紫杉醇）联合或不联合贝伐珠单抗治疗用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性，患者随机分配至3个治疗组：阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP组），或阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组），或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组）。ABCP组合疗法，在野生型意向治疗（ITT-WT）患者群中，与BCP疗法相比，降低患者死亡风险22%，ABCP组患者的mOS为19.2个月，显著优于BCP组的14.7个月（HR=0.78） [16]。基于上述研究结果，FDA已批准Aezolizumab与贝伐单抗，紫杉醇和卡铂构成的ABCP组合疗法，作为一线疗法治疗转移性非鳞状NSCLC。由于ABCP组有57%的患者出现了3度-4度不良反应，这提示在实际使用该治疗方案时，需要充分评估患者可能的获益及潜在风险，谨慎作出选择，同时进一步探索与疗效及不良反应有关的分子标志物，实现个体化治疗。此外由于我国的医疗体系与国外有所不同，这一联合方案在我国是否符合卫生经济学评价原则，尚需要更多探索。

4.1.2 晚期NSCLC二线免疫治疗 见表2。

主要证据来源：（1）纳武利尤单抗单药（CM-017、CM-057研究），不论PD-L1表达，FDA与NMPA批准；（2）帕博利珠单抗单药（KN-001、KN-010研究），PD-L1≥1%，FDA批准；（3）阿特珠单药（POPLAR、OAK），不论PD-L1表达，FDA批准。

KEYNOTE-001临床试验帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC的疗效与安全性进行研究。数据显示至少50%的肿瘤细胞出现PD-L1表达且与帕博利珠单抗的疗效提高具有相关性，且治疗时所发生的副反应在可接受的范围内[17]。在此研究基础上，KEYNOTE-010研究纳入PD-L1表达阳性（TPS≥1%）且既往接受过至少一种化疗方案的局部晚期或转移性NSCLC患者，对比帕博利珠单抗与化疗药物多西他赛的临床疗效。研究结果显示，无论是帕博利珠单抗标准剂量2 mg/kg组还是高剂量10 mg/kg组的OS，均明显优于多西他赛组（10.4个月 vs 12.7个月 vs 8.5个月）。进一步亚组分析的结果显示，PD-L1表达水平>50%的患者在应用帕博利珠单抗时，其缓解率明显升高，OS明显延长。而在弱阳性组中，同样也观察到了OS的获益，但获益程度相对较小[18]。基于上述研究，FDA批准了帕博利珠单抗二线治疗既往接受过至少一种化疗的PD-L1≥1%的局部晚期或转移性NSCLC患者。

CheckMate-017与CheckMate-057两项III期临床研究结果奠定了纳武利尤单抗在治疗晚期鳞癌NSCLC与晚期非鳞癌NSCLC上的疗效。纳武利尤单抗是完全人源化的抗PD-1 IgG4单克隆抗体，用于二线治疗接受过含铂化疗方案治疗的驱动基因阴性的患者，3 mg/kg，1次/2周。在针对晚期鳞癌NSCLC治疗的临床研究中，纳武利尤单抗单药改善患者的mOS（9.2个月 vs 6.0个月，HR=0.59）[19]。在针对晚期非鳞癌NSCLC治疗的临床研究中，纳武利尤单抗单药相较于多西他赛改善患者的mOS（12.2个月vs 9.4个月，HR=0.73）[20]。且2项研究中≥3级的不良反应的发生率纳武利尤单抗明显低于化疗组[21]。目前美国FDA及我国NMPA均批准纳武利尤单抗用于治疗突变基因阴性的晚期非鳞癌NSCLC的二线治疗，且不论PD-L1的表达水平。

POPLAR研究（II期）[22] 和OAK研究（III期）[23]分别评估了PD-L1抗体阿特珠单抗对比多西他赛，二线治疗复发性局部晚期或转移性NSCLC的患者的疗效和安全性。研究显示与传统的多西他赛治疗组相比阿特珠单抗可以显著提高患者的mOS，由9.6个月显著延长至13.8个月，死亡风险下降27%，且无论PD-L1表达水平的高低患者均能获益，但PD-L 1高表达者获益更加明显。基于上述研究，FDA批准阿特珠单抗单药二线治疗晚期NSCLC，且无论PD-L1的表达水平。

4.1.3 晚期NSCLC三线免疫治疗 见表3。

 

主要证据来源：纳武利尤单抗单药（CA209-003研究）：CA209-003III临床试验中，纳武利尤单抗相比于多西他赛明显改善了经治的晚期NSCLC患者的总生存。

该试验研究了经治的晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗治疗的I期临床研究的随访结果，并描述了5年生存患者的特征。数据显示经评估所有接受纳武利尤单抗治疗的患者，5年生存率为16%（N=129）；其中鳞癌（16%）与腺癌（15%）患者的生存率相似[24]。研究显示出部分经治的晚期NSCLC患者使用纳武利尤单抗能取得长期以及持续的疗效，且长期生存者具有不同的基线与治疗的特征。

4.1.4 III期不可切除的NSCLC免疫治疗 见表4。

 

主要证据来源：度伐利尤单抗用于不可切除III期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗（PACIFIC研究），FDA和NMPA批准。

PACIFIC研究：对接受含铂疗同步放疗后未发生疾病进展的III期不可切除的NSCLC患者，接受ICIs剂巩固治疗的III期临床试验。试验入组患者在完成同步放化疗且达到SD以上疗效之后，接受PD-L1抑制剂度伐利尤单抗对比安慰剂治疗，持续12个月，平均随访时间是25.2个月。结果显示度伐利尤单抗组的24个月的生存率相较于安慰机组为66.3% vs 55.6%，显著延长了患者的总生存时间[25]。PACIFIC临床试验数据确定了度伐利尤单抗在局部晚期（III期）NSCLC的治疗地位，美国FDA批准度伐利尤单抗用于不可切除III期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗。

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参 考 文 献 

详见《中国肺癌杂志》2020年2月第23卷第2期 Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2