“弹指瞬间、沧桑巨变”。峥嵘70载，祖国迈过了坎坷与荆棘，创造了奇迹与辉煌，迎来了如今的盛世年华！“历经风雨，终见彩虹”。作为祖国医疗事业发展的“缩影和见证”，我国肺癌治疗已从相对落后的医疗水平，跻身于国际先进水平。70年来，肺癌临床诊疗模式“从经验医学、循证医学到精准医学”，在不断进步；影像学诊断技术“从X线检查诊断、CT到PET-CT”，在不断提升；临床治疗手段“从单纯手术、化疗、放疗到靶向治疗、免疫治疗”，为患者提供了越来越多的治疗选择和机会。1化疗时代奠定肺癌治疗基石建国初期，我国处于缺医少药的困境，肿瘤内科治疗也尚属空白，这致使我国肺癌化疗的发展起步较晚、肺癌化疗水平落后于国际水平。因此，建国后数十年，我国肺癌化疗的发展一直在追赶国际步伐，在吸取国际成果和自身不断探索中前行。那么，在20世纪后半叶，肺癌化疗取得了哪些国际性里程碑式成果呢？1949年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准氮芥（mechlorethamine）用于癌症治疗，正式拉开了化疗时代的序幕[1]。氮芥是一种通过化学修饰DNA杀死细胞的烷化剂，Gilman早在1943年就使用氮芥治疗淋巴瘤。20世纪50年代，研究人员合成了环磷酰胺和氟尿嘧啶；70年代，蒽环类和铂类药物进入临床实践[2]；90年代，紫杉烷类和喜树碱类药物应用于临床。这些药物的问世和应用，为肺癌患者提供了更多治疗选择。20世纪90年代，在《British Medical Journal 》发表的一项荟萃分析显示，与单纯最佳支持治疗相比，一线化疗可为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来生存获益，这为一线化疗作为标准治疗广泛用于晚期NSCLC奠定了基础[3-4]。之后，在《New England Journal of Medicine》发表的一项随机临床试验显示，含铂双药方案治疗的缓解率接近20%，中位生存期达8个月，1年生存率为33%，2年生存率超过10%[5]，确立了含铂双药方案在晚期NSCLC中的治疗地位。可见，自20世纪中叶，肺癌治疗开启了化疗时代，取得了诸多国际性肺癌化疗进展。诚然，我国肺癌化疗发展起步较晚，建国初期肺癌化疗水平相对比较落后，但是近20年取得了飞速发展，目前我国化疗水平可与国际水平比肩。2靶向、免疫治疗开启肺癌精准治疗时代走进21世纪，肺癌治疗踏上了新的征程，迈入了靶向、免疫治疗新时代，并吹响了精准治疗的号角。2002年，第一代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸酶抑制剂（TKI）、全球首个肺癌原研靶向药吉非替尼率先在日本获批。2004年，进口原研吉非替尼在我国获批用于晚期NSCLC二线或以上治疗，为我国肺癌靶向治疗带来了第一缕阳光，开启了我国晚期NSCLC靶向治疗时代。2010年，基于IPASS研究[6]结果，吉非替尼在我国获批用于晚期NSCLC一线治疗。IPASS研究：该项Ⅲ期、开放标签研究由我国香港中文大学Tony Mok教授牵头开展，研究结果于2008年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布，2009年正式在《New England Journal of Medicine》发表，同时这也是中国肺癌学者首次荣登该世界权威医学期刊。该研究纳入先前未经治疗、不吸烟或轻度吸烟、晚期肺腺癌患者，给予吉非替尼（609例）或卡铂-紫杉醇（608例）治疗。结果显示，在总体人群中，进口原研吉非替尼组的12个月无进展生存（PFS）率为24.9％，而卡铂-紫杉醇组仅为6.7％，研究达到了主要终点——显示了吉非替尼的非劣效性，并表明吉非替尼相比卡铂-紫杉醇治疗具有PFS优势（HR 0.74，P<0.001）。此外，吉非替尼组的客观缓解率（ORR）显著高于卡铂-紫杉醇组(43.0% vs. 32.2%，P<0.001)。在EGFR突变阳性患者亚组（261例），接受进口吉非替尼患者的PFS较接受卡铂-紫杉醇患者明显延长，进展或死亡风险降低52%（HR 0.48，P<0.001），ORR更高（71.2% vs 47.3%，P<0.001）。然而，在EGFR野生型患者亚组（176例），接受卡铂-紫杉醇治疗患者的PFS较接受进口吉非替尼患者明显更长（图1）、ORR更高（23.5% vs 1.1%，P=0.001）。结果表明，进口原研吉非替尼的疗效显著优于化疗，EGFR基因突变患者从吉非替尼一线治疗获益最大。图1 IPASS研究的患者无进展生存情况2017年，三代肺癌靶向药奥希替尼二线疗法的获批使具有T790M突变的晚期NSCLC耐药患者靶向治疗方案得到进一步延续。2019年，基于FLAURA研究结果，奥希替尼在我国获批用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗。FLAURA研究：该项Ⅲ期、国际多中心研究纳入556例初治、EGFR突变（外显子19缺失或L858R）的晚期NSCLC患者，给予奥希替尼（279例）或标准EGFR-TKI治疗（吉非替尼或厄洛替尼，277例）。结果显示，奥希替尼组的中位总生存（OS）长达38.6个月，接近39个月，较标准治疗组（31.8个月）延长6.8个月，死亡风险降低20%（HR 0.80，P＝0.046，图2）。奥希替尼组的中位PFS较标准治疗组显著改善（18.9个月 vs 10.2个月，HR 0.46，P<0.0001）。在大多数预设亚组，均可见奥希替尼的OS获益（图3）。此外，在治疗3年时，奥希替尼组仍继续接受试验方案治疗的患者比例是标准治疗组的3倍（28％ vs 9%）。同时，奥希替尼减少了52%的脑转移进展风险，增加了脑转移患者无脑部进展生存时间，对于提升患者生存质量意义重大，显示出显著的统计学和临床意义上的改善 [HR 0.48，95% CI 0.26-0.86，p=0.014]。相关结果已发表于《New England Journal of Medicine》[7]。图2 FLAURA研究的患者总生存情况图3 FLAURA研究的总生存亚组分析2018年，首个肺癌PD-1单抗药物在我国上市，为我国肺癌患者带来了免疫治疗这种新的治疗模式。过去一年中，我国共有5款PD-1单抗肺癌免疫药获批上市，包括2款进口药、3款国产药，为没有突变基因的患者带来了曙光。目前，肺癌免疫治疗相关研究正在如火如荼地进行。大型III期肺癌临床试验PACIFIC研究证明，Durvalumab（度伐利尤单抗注射液，商品名Imfinzi）可以显著延长接受放化疗之后III期不可切除NSCLC患者的PFS和OS，降低了III期不可切除NSCLC患者近32%的死亡风险，中位PFS为17.2个月，3年OS率更是高达57%。2018年12月，PD-L1抑制剂Durvalumab在国内提交了上市申请。目前该药品在国内的上市申请处于「在审批」状态，预计近期即将获批。由于其他免疫治疗药物缺乏可靠的III期临床研究结果，同时并未获批相关适应证，Durvalumab获批以后将成为中国内地唯一获批用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除III期NSCLC的免疫治疗药物。可以说Durvalumab抓住了III期肺癌的细分人群定位，初一亮相便已在PD-1/PD-L1市场确定了自己的一席之地。除了NSCLC免疫治疗的快速发展，免疫疗法也在探索小细胞肺癌中的可能性。3全民医保时代创新药可及性大幅提升随着电影《我不是药神》的上映，“买不起、买不到”进口抗癌药等现实问题引发了人们的热议和高度关注。可喜的是，医疗保障部门分别于2017年、2018年开展两次医保药品谈判（2018年为抗癌药专项准入谈判），最终将35种抗癌药成功纳入医保乙类目录[8]。2017年，肺癌原研靶向药吉非替尼被纳入医保目录。2018年进口吉非替尼作为临床急需的癌症防治用药被纳入2018版国家基本药物目录。2018年11月，进口吉非替尼进入4+7带量采购，价格降至547元，再加上医保报销60%~80%，其可及性大幅提高。2018年，奥希替尼被列入国家乙类医保目录，用于二线治疗T790M突变的晚期NSCLC患者。2019年9月，靶向药奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗在中国获批。中国EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗迎来实质性改变。对于晚期NSCLC患者来说，EGFR突变的发生率，中国患者远远多于欧美患者，因此奥希替尼在中国获批从二线治疗上升到一线治疗，意义重大。2019年11月28日，2019医保谈判药品目录正式公布。共97个药品纳入目录乙类药品范围，涉及癌症、罕见病、肝炎、糖尿病、耐多药结核、风湿免疫、心脑血管、消化等10余个临床治疗领域。其中包含22个抗癌药，药物价格平均降幅为65%！进一步减轻患者负担。简言之，在全民医保时代，医保改革政策切实大幅提升了抗癌新药的可及性，减轻了肿瘤患者的负担，患者生存期显著延长、生活质量也有了很大改善。
参考文献[1]https://www.cancer.gov/research/progress/250-years-milestones[2]孙燕. 分子靶向治疗的不良反应和对策[J]. 癌症进展. 2009年04期.[3]Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995;311(7010):899-909.[4] Pirker R. Milestones in the systemic treatment of lung cancer[J]. Memo. 2017;10(1):22-26.[5]Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med . 2002;346(2):92-8.[6]Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med. 2009;361(10):947-57.[7]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC[J]. N Engl J Med. 2019 Nov 21.[8]http://www.nhsa.gov.cn/art/2019/9/24/art_26_1790.html
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