小细胞肺癌最新治疗方式全盘点，多个新药显著延长生存期！

我国肺癌的发病率及死亡率居高不下，其中小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%-20%，其恶性程度高、预后差，近年来靶向、免疫治疗等新药层出不穷，给小细胞肺癌患者带来希望。

 

什么是小细胞肺癌？

 

肺癌分小细胞肺癌（SCLC）及非小细胞肺癌（NSCLC），其中SCLC约占所有肺癌的15%~20%。SCLC是一种多因素共同作用所致的肿瘤，其发病机制较为复杂，是一种全身性疾病，预后较差，5年生存率不足5%。

 

1

一线治疗

 

根据美国退伍军人肺癌协会（VALG）的分期标准，SCLC分为局限期和广泛期。化疗及放疗是SCLC 的主要治疗手段，但不同分期治疗方式各异。

 

局限期：

• 针对局限期T1-2，N0 SCLC患者，目前推荐采用手术+辅助化疗或辅助放疗；

• 对于超过T1-2，N0的局限期SCLC患者，根据体力状况评分，采取化疗±同步或序贯放疗。

 

广泛期：

 

针对广泛期患者，目前的一线治疗方案主要以含铂双药化疗为主。但一线化疗可选药物有限，主要为依托泊苷+顺铂/卡铂、伊立替康+顺铂/卡铂。

 

除化疗外，局限期患者加用胸部放疗可改善生存。针对化疗取得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的局限期患者，可接受预防性全脑放疗（PCI）；但针对广泛期患者，PCI获益有限，临床需谨慎使用。

 

SCLC对初始治疗十分敏感，但多数患者会因耐药出现复发转移，因此积极探索SCLC的二线乃至三线治疗尤为重要。

 

2

二线治疗

 

拓扑替康是唯一一个得到美国和欧盟批准，可用于敏感复发SCLC二线治疗的药物，也是我国首选的二线标准治疗药物。其他化疗药物，如伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨等药物也有效。通常复发转移的患者在接受二线化疗后的中位生存时间仅为4~5个月。

 

近年来，节拍化疗逐渐引起人们关注。由日本学者开展的JCOG0605研究旨在研究顺铂联合依托泊苷、伊立替康节拍方案对比拓扑替康单药治疗敏感复发SCLC的疗效及安全性，研究结果显示，三药节拍方案组患者的中位总生存（OS）显著长于拓扑替康组[18.2个月vs12.5 个月]。这是SCLC二线治疗多年来的首次突破，可能成为SCLC患者的二线治疗标准方案。但该节拍化疗方案的毒性不容忽视。

 

3

靶向治疗

 

Rova-T

 

Delta样蛋白（DLL3）在正常组织中可正常表达，但在超过80% 的SCLC患者肿瘤组织中为高表达。抗体偶联药物Rovalpituzumab Tesirine（Rova T）由DLL3抗体Rovalpituzumab与化疗药Tesirine连接而成，可靶向DLL3识别肿瘤细胞，并通过细胞毒药物Tesirine定向杀死肿瘤细胞。TRINITY研究显示DLL3高表达的患者接受Rova T治疗后的客观缓解率为19.7%，中位总生存期为5.7个月。

 

Lurbinectedin

 

Lubrinectedin是RNA聚合酶Ⅱ抑制剂，在肿瘤细胞转录过程中通常会过度活化，通过与DNA双螺旋结构上的小沟相结合，使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变而最终凋亡，进而减少细胞增殖。

 

2018年ASCO报道了Lubrinectedin二线治疗SCLC的二期临床数据，结果显示，在61例可评估疗效患者中，客观缓解率（ORR）达39.3%，其中7例患者治疗后疾病稳定时间超过4个月，整体临床获益率（CBR）达50.8%，疾病控制率（DCR）达73.8%，中位OS达11.8个月。

 

初步研究发现，无论单药还是联合对复发SCLC具有良好的抗肿瘤活性，总生存时间近1年。2018年8月6日美国FDA授予Lurbinectedin孤儿药的资格，是小细胞肺治疗领域充满前景的药物。

 

安罗替尼

 

安罗替尼是我国自主研发的一种新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等多个靶点，发挥抑制肿瘤血管生成及肿瘤生长的双重作用。

 

2018年5月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准安罗替尼用于晚期NSCLC治疗。为了进一步探索安罗替尼在SCLC的应用，一项随机、双盲的多中心II期研究ALTER1202旨在确认安罗替尼用于SCLC三线及以上治疗的疗效和安全性。研究结果显示，安罗替尼组与安慰剂组的PFS分别为4.1 vs 0.7个月，降低了81%的疾病进展风险。两组ORR分别为4.9% vs 2.6%；DCR分别为71.6 vs 13.2%。

 

2019年8月30日，NMPA官网显示，安罗替尼用于小细胞肺癌（SCLC）三线治疗的上市申请（CXHS1800039国）已审批完毕，并进入制证阶段，意味着安罗替尼三线治疗小细胞肺癌的适应证已经获批。

 

阿帕替尼

 

阿帕替尼单药或联合化疗治疗小细胞肺癌取得了一定效果。有研究报道阿帕替尼治疗二线及以上化疗进展SCLC，DCR为84.11%；阿帕替尼治疗二/三线化疗后广泛期SCLC，DCR为77.8%；阿帕替尼联合拓扑替康治疗多线治疗进展的SCLC，ORR为14.3%；阿帕替尼联合替吉奥治疗二线及以上放化疗失败的SCLC，DCR为54.5%。

 

Veliparib

 

Veliparib是一种PARP抑制剂，PARP本身是一种DNA修复酶，有助于癌细胞修复受损的DNA，而PARP抑制剂可以阻碍癌细胞修复受损的DNA，进而促进细胞凋亡。SCLC高表达PARP1。

 

ECOG-ACRIN 2511旨在研究Veliparib联合依托泊苷+顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的安全性和疗效，研究结果显示Veliparib联合化疗一线治疗与标准化疗相比PFS有获益趋势，OS没有显著差异，在分层分析中男性且LDH升高的患者PFS改善更显著，但需要大样本研究证实。

 

4

坐上时代列车：免疫治疗

 

目前基于SCLC的免疫治疗正在如火如荼进行：

• 一线免疫治疗联合化疗的临床研究有CA184-041、CA184-156、CASPIAN、KEYNOTE604、IMpower133等；

• ≥2线（二线及二线以上）免疫单药治疗SCLC的临床研究有KEYNOTE-028、KEYNOTE-158、IFCT1603、CheckMate331，从目前以上临床研究结果显示仍需要更多的证据证实二线及以上免疫单药的疗效；

• ≥2线免疫双药治疗SCLC的临床研究有CheckMate032、BALTIC，研究结果显示，双免疫联合显示出较单药更好的疗效数据，安全性可耐受，但是仍需要更多III期临床研究验证。

 

（1）阿替利珠单抗

 

IMpower-133旨在研究免疫治疗联合化疗效果，结果显示阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合EP方案显著延长中位OS(12.3个月vs10.3个月)，两组中位PFS分别为5.2个月和4.3个月。2019年3月18日，美国FDA批准阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。这是首款获批小细胞肺癌一线治疗的免疫药物。

 

（2）度伐利尤单抗

 

CASPIAN的最新研究成果显示，PD-L1单抗Imfinzi（durvalumab, 度伐利尤单抗)联合化疗能有效改善广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的预后。

 

研究一共分为三个组，目前标准的依托泊苷+铂类组，依托泊苷+铂类+德鲁单抗组和依托泊苷+铂类+德鲁单抗+tremelimumab(另一种免疫治疗药物，抗CTLA-4单克隆抗体)组。从目前的研究结果来看，联合的中位总生存期为十三个月，而化疗组的生存期为10个月。并且，有34%的患者在一年半的随访期后依然存活。

 

在肿瘤退缩率方面，加用德鲁单抗可以将肿瘤明显缩小的概率从58%增加到68%，并且，在一年的随访期后，仍有23%的患者处于退缩状态，而单纯化疗组的患者仅有6%。

 

（3）帕博利珠单抗

 

Keynote-158旨在研究帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药）在SCLC治疗失败患者中的疗效。结果显示接受帕博利珠单抗患者的总体ORR 为18.7%，PD-L1阳性患者ORR 为35.7% ，PD-L1 阴性患者ORR 为6.0%。总体中位PFS及OS分别为2.0个月及9.1 个月，PD-L1阳性患者为2.1 个月及14.6个月，PD-L1 阴性患者为1.9 个月及7.7 个月。

 

（4）双免疫

 

CheckMate-032为针对SCLC免疫双药治疗联合的研究，研究结果显示，纳武单抗(Nivolumab，O药)联合伊匹单抗（Ipilimumab）可获得较纳武单抗单药更高的ORR（23% vs11%）和OS（7.8个月vs4.1个月）。目前，NCCN指南已推荐纳武单抗 ± 伊匹单抗作为SCLC的二线治疗方案。

 

如今，小细胞肺癌在免疫治疗、靶向治疗、小分子多靶点抗血管药物等多方面取得了突破性进展，同时也在联合治疗之中崭露头脚。相信在不久地将来，一批批药物将不断推陈出新，改变小细胞肺癌患者的命运。

 

 

参考来源：

1.胡义德, 钱桂生. 小细胞肺癌综合治疗:实践指南[J]. 中华肺部疾病杂志, 2011, 04(5):6-8.

2.局限期小细胞肺癌的治疗研究进展[J]. 刘健,张秋宁,田金徽,刘锐峰,李祎,王小虎.  甘肃医药.2017(04) .

3.Koichi Goto,et al.Combined chemotherapy with cisplatin, etoposide, and irinotecan versus topotecan alone as second-line treatment for patients with sensitive relapsed small-cell lung cancer ( JCOG0605): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial.June 13, 2016.Lancet Oncology.

4.Liu S, Mansfield A, Szczesna S, et al. IMpower 133: Primary PFS, OS and Safety in a PH1/3 Study of 1L Atezolizumab + Carboplatin + Etoposide in Extensive-Stage SCLC. Presented at: the IASLC 19th World Conferencemargin-bottom: 0;margin-top: 0;font-size: 15px;color: #494949;line-height: 1.7;list-style-type: decimal;”>Liu S, Mansfield A, Szczesna S, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. NEJM. 2018;doi:10.1056/NEJMoa1809064.