医学进步神速。2019年，肺癌治疗中出现多个备受瞩目的“无须化疗”新方案，在不用任何化疗药物下，疗效竟能优于传统标准治疗（化疗）。这些新方案或将协力迎来全新的肺癌治疗年代，取代传统化疗。高效的无化疗肺癌用药方案有哪些？
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O+Y双免疫挑战肺癌一线成功
生存获益无视PD-L1表达和TMB高低
III期临床研究CheckMate-227三期试验中的第一部分评估了PD1单抗O药（纳武利尤单抗，欧狄沃）联合低剂量伊匹木单抗用于一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。
欧狄沃联合低剂量伊匹木单抗达到了研究的独立共同主要终点，即PD-L1≥1%的患者中的总生存（OS）期。
研究结果显示，与化疗相比，该联合治疗在PD-L1≥1%的患者总生存获益显著 [HR 0.79; 97.72% (CI): 0.65 至 0.96)]，中位OS为17.1 vs 14.9个月。在PDL1阳性人群中，双免疫治疗还可以达到5.8%的完全缓解率（CR）。
此外，对于PD-L1 <1%的患者，欧狄沃联合低剂量伊匹木单抗能改善患者的总生存 [HR 0.62; 95% CI: 0.48 至 0.78]，中位OS为17.2 vs 12.2个月。该联合治疗方案的2年生存率在PD-L1≥1%与PD-L1＜1%的人群中均为40%，而在化疗组相对应的2年生存率分别为33%与23%。
亚组分析发现，无论PD-L1表达及TMB高低，相比化疗，双免疫组合都可以带来OS获益，适用人群广泛。
这是首个也是唯一显示与化疗相比，双免疫联合治疗用于非小细胞肺癌一线治疗能够为患者带来显著生存获益的临床研究。为肺癌一线无化疗时代添一把火，新的希望所在。
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安罗替尼联合国产PD1
一线有效率达72.7%
今年WCLC会上，韩宝惠教授口头汇报了信达PD1单抗信迪利单抗+安罗替尼一线治疗EGFR/ALK/ROS1阴性晚期NSCLC的Ⅰ期研究结果。
2018年9月至2019年2月，研究入组22例患者，男性占95.5%，63.6%的患者有吸烟史，鳞癌占54.5%，4例患者合并脑转移。同时21例中进行了PD-L1表达检测；18例患者进行了肿瘤突变负荷（TMB）检测。
数据截止2019年7月3日，16例患者确认为部分缓解（PR），6例患者疾病稳定（SD），ORR高达72.7%，DCR为100%。根据患者的PD-L1表达水平和TMB状态进行亚组分析，在各亚组中均观察到疗效获益。
数据截止时，81.8%（18/22）的患者仍在接受治疗中，仅2例患者发生PFS事件，PFS数据尚不成熟，预估6个月 PFS率为93.8%(95%CI:63.23%～99.10%)。
信迪利单抗联合安罗替尼在未经治疗的晚期NSCLC中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR高达72.7%，DCR 100%，并且在各亚组中均显示出获益，同时联合治疗安全可耐受，为驱动基因阴性晚期NSCLC的一线无化疗治疗模式提供了新的治疗选择。
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PD1联合阿帕替尼
后线有效率达30.8%
国产恒瑞PD1卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（国产小分子抗血管TKI）的试验纳入96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54 muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。
体外实验发现，低剂量的阿帕替尼缓解大鼠缺氧，并在一定程度上抑制肿瘤生长。另外，阿帕替尼具有增加淋巴细胞在肿瘤组织中浸润的潜在能力。不仅如此，在药物剂量选用方面也非常有讲究，实验发现低剂量的阿帕替尼能更有效的阻碍有抑制免疫反应功能的骨髓细胞聚集，从而增强机体免疫抗肿瘤的活性，与PD1共用可起到如虎添翼之效。这里展示一个国内真实案例。
一52岁中国男性患者，2018年8月30日确诊为晚期肺腺癌，KRAS G12A突变，一线使用培美曲赛+顺铂化疗化疗进展后，入组恒瑞PD1（SHR1210）试验，自诉第一周期食欲增加、下床活动明显增多。2周期治疗后， CT显示病灶较前减小。4个周期后肿瘤增大，鉴于停止化疗后未再发生呕血和其他出血情况，专家组建议用PD1+阿帕替尼联合治疗。2019.3.29-6.29期间，患者使用SHR1210+阿帕替尼，体重恢复至患病前水平，PS 0-1分。肺原发灶进行性缩小。
图片源于肺癌多学科会诊
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“可乐组合”：K药+乐伐替尼
后线控制率超过80%
K药联合乐伐替尼联合一线治疗PDL1表达阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者的3期试验已经在国内启动，用免疫+靶向治疗无EGFR/ALK/ROS1突变的患者。这项3期研究开展主要是基于既往1b/2期研究结果。1b/2期试验纳入了21例晚期NSCLC患者，接受乐伐替尼20mg/天+K药200mg/三周治疗。纳入患者中，14%为初治，有33%患者既往接受过一线治疗，48%接受过2线治疗， 5%经三线以上治疗。PD-L1表达情况为9名阳性（TPS≥1%），5名阴性（TPS＜1%），7名未知。
结果发现，总体ORR为33.3%（包括1例完全缓解，6例部分缓解），DCR为80.9%，中位PFS为5.9个月。
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T药单药一线治疗PD-L1高表达NSCLC
OS较化疗延长了7.1个月
IMpower110研究是一项随机，开放的III期临床研究，旨在评估与化疗（顺铂/卡铂和培美曲塞/吉西他滨）相比，阿特珠单抗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共入组患者572名初治患者，这些患者不携带ALK或EGFR基因突变。入组患者按照1:1随机分组，分别接受，试验组：阿特珠单抗 1200mg，每三周一次；对照组：顺铂/卡铂+培美曲塞或顺铂/卡铂+吉西他滨，每三周一次。
TC1/2/3或IC1/2/3 ：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1 表达≥1%
TC2/3 或IC2/3 ：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1 表达≥5%
TC3：肿瘤细胞PD-L1表达≥50%
IC3：肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10%
WT：野生型
研究结果显示，与化疗相比，阿特珠单抗一线单药治疗晚期非小细胞肺癌：在PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）的患者中，中位总生存期达20.2个月，相较化疗的13.1个月，延长患者总生存期7.1个月，降低患者死亡风险41%。
在PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，中位总生存期为18.2个月，化疗组的中位总生存期为14.9个月。
PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，阿特珠单抗组VS化疗组的中位PFS为7.2 vs 5.5个月；
TC1/2/3或IC1/2/3的患者中，阿特珠单抗组VS化疗组的中位PFS为5.7个月VS5.5个月。
从公布的数据来看，相较化疗，阿特珠单抗一线治疗PD-L1高表达患者延长生存获益明显，常见的不良反应为贫血、恶心、便秘、中性粒细胞减少等，大多温和可控。该研究还会继续进行，阿特珠单抗治疗PD-L1低表达患者的获益如何，我们也期待后续相关数据的分析公布。
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K药单药一线治疗晚期NSCLC
PFS较化疗延长近一倍
KEYNOTE-024研究是一项国际化、随机、开放标签、Ⅲ期临床研究，评估了K药（帕博利珠单抗，pembrolizumab）和铂类为基础的化疗用于未经治PD-L1高表达（TPS≥50%）EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC患者。
K药组的中位PFS较化疗组延长了4.3个月（为10.3 vs 6.0个月，P<0.001）。两组患者的中位OS分别为30个月和14.2个月（HR=0.63，P=0.002）。
基于PD-L1表达的人群选择，K药成为首个PD1单药获批用于一线治疗晚期NSCLC患者。
总 结
化疗在肺癌立足悠久，但许多患者都担心其不良反应较大。随着医学进步，低毒的免疫和靶向治疗诞生，奋勇前线，逐渐在各个肺癌适应症中一步步取代化疗。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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