预防ALK阳性非小细胞肺癌患者脑转移

间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排是继EGFR突变之后被发现的非小细胞肺癌（NSCLC）另一个重要的驱动基因。

ALK阳性患者占NSCLC的 3%-7% ¹，相关研究发现，ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者的脑转移发生率为15%~35% ²。

由于血脑屏障的存在，常规化疗药物难以进入大脑，脑脊液中的药物浓度无法达到有效的治疗浓度，因此，脑转移瘤的治疗成为NSCLC治疗的一个难点 ³。

首个获批治疗ALK抑制剂-克唑替尼，对于ALK阳性的晚期小细胞肺癌患者有较好疗效。但克唑替尼的血脑屏障透过率很低，使得克唑替尼在治疗ALK患者脑转移的疗效受到极大的限制。

克唑替尼对基线有脑转移患者效果相对较差，而且克唑替尼治疗后，耐药后会有45%-70%患者出现脑转移，出现脑转移后中位总生存期（OS）仅10.3月 ^4、5。这对患者的预后和生存质量产生了非常大的影响。

阿来替尼是一种高选择性抑制ALK通路的靶向药物，具有更优的化学结构：

 其一，优化了ALK激酶结构域的结合性；

 其二，增加了靶向激酶的选择性；

 其三，对药物代谢动力学进行了充分改善。

所以，阿来替尼相比其它一代的ALK抑制剂，有更高的ALK通路选择性，或者说它专为ALK通路而设计。

ALEX研究是一项国际性、随机、开放标签的III期试验，在包括无症状中枢神经系统（CNS）转移患者、既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，比较了阿来替尼与克唑替尼的疗效 ⁶。

研究显示，阿来替尼组中位 PFS达到34.8个月，克唑替尼组中位PFS10.9 个月（HR=0.43，P<0.001）。

另外，与克唑替尼相比，阿来替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者可将疾病进展风险下降 53%（HR=0.47, P <0.0001）。

此外，针对克唑替尼治疗脑转移患者有效率低的问题，与克唑替尼不同，阿来替尼不是P-gp底物，所以具有较高的脑-血浆比，即在血脑屏障有较高的通过率，达到63%~94%。

AlEX研究结果也显示对已经发生脑转移的患者进行分组，阿来替尼组患者的无进展生存期达到27.7个月，优于克唑替尼组的7.4个月（HR：0.35，95%CI 0.22~0.56）。

总体上，阿来替尼将患者脑转移风险降低了84%（HR：0.16，p<0.0001），疾病进展或死亡风险降低了53%。

在基线无脑转移的患者中，阿来替尼组的中位生存期为34.8个月，相比之下克唑替尼组则近为14.7个月（HR：0.4，95%CI 0.32~0.71）。

无论是否存在基线中枢神经系统转移，阿来替尼组的12个月累计中枢神经系统进展率仅为9.4%（95%CI:5.4~14.7），而克唑替尼组为41.4%（95%CI: 33.2~ 49.4）。

其结果证实了阿来替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的疗效，无论患者是否有基线CNS病变。

尽管阿来替尼的治疗时间更长，但其不良事件发生率更低，两组数据显示3~5度不良事件发生率分44.7%Vs51.0%；致命性不良事件发生率为3.9%Vs4.6%。

此外阿来替尼组恶心、呕吐、腹泻等可感知的胃肠道不良反应比克唑替尼更低，且更少患者发生视力受损及转氨酶升高的情况。

在Alex研究的基础上，中国的ALESIA研究也显示出与ALEX研究结果的高度一致。

ALESIA研究是由3个亚洲国家（中国、韩国和泰国）21个医疗中心共同参与完成的一项随机、多中心、开放标签的大型III期临床研究，旨在亚洲人群中头对头比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK+晚期非小细胞肺癌患者的疗效 ⁸。

研究结果显示，阿来替尼组研究者评估的PFS显著优于克唑替尼组（HR=0.22, 95% CI 0.13~0.38; P＜0.0001) ,中位PFS分别为没有达到（NR）和11.1个月。

PFS亚组分析观察到与总体人群一致的结果，其中基线合并CNS转移的患者，从阿来替尼组治疗中获益更显著（HR=0.11, 95%CI 0.05~0.28）。

阿来替尼组中，获得客观缓解的患者占91%（114/125），克唑替尼组占77%（48/62），两组的DOR对比显示阿来替尼组也显著优于克唑替尼组，mDOR 分别为NR和9.3个月（HR=0.22, 95% CI 0.12~0.40; P<0.0001)。

此外，阿来替尼对比克唑替尼还可以显著降低至CNS进展风险，HR=0.14（95%CI 0.06~0.30）；在基线合并可测量或不可测量CNS病灶的患者中，阿来替尼组取得CNS客观缓解的患者比例更高，两组分别为73%（32/44）和22%（5/23），说明阿来替尼在降低脑转移发生或进展风险上具有优势。

安全性分析显示，尽管阿来替尼治疗的时间长于克唑替尼（中位治疗时间分别为14.7个月和12.6个月），但阿来替尼组出现3~5度不良事件(36/125 [29%] vs 30/62 [48%]) 或严重不良事件(19/125[15%] vs 16/62 [26%])的患者比例更低。