目前，只有克唑替尼crizotinib被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC患者，但是已有不少在研药取得了比克唑更好的疗效如色瑞替尼（ceritinib）、布加替尼（brigatinib）、劳拉替尼（lorlatinib）、Entrectinib、洛普替尼（repotrectinib）以及DS-6051b。
另外，还有DS-6051b这个新药，初治ORR为62.5%，用于克唑耐药后治疗ORR为30%。
① 克唑替尼：试验纳入ROS1阳性的晚期NSCLC患者，大部分患者为经治，共分析了53例患者。中位OS达到了51.4个月，4年OS率为51%，这意味着半数以上患者用一代ALK-TKI治疗活过了4年以上，堪称肺癌一大突破。另外，ORR为71.7%，DCR更是高达90.6%！中位DOR达到了24.7个月。中位PFS为19.3个月。
② 色瑞替尼：2017年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据，该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。值得一提的是，对于有脑转移的患者，色瑞替尼的控制率达到63%。
③ 劳拉替尼：2018 WCLC报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究结果。未接受克唑替尼治疗的ROS1+患者，接受劳拉替尼治疗后，ORR为61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS为21个月。
④ Repotrectinib发力，治疗ROS1的疗效比劳拉更好：Repotrectinib（TPX-0005）是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI。对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1+非小细胞肺癌患者，明星药Lorlatinib（劳拉替尼）的ORR只有27%，而Repotrectinib的ORR可达到39%，如果患者既往只接受一线治疗，且使用repotrectinib的剂量大于160 mg/天， ORR提高到55%；如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，有效率可高达57%，详细请看下图。
研究发现，对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib达到的ORR为82%，160mg剂量达到83%！并且在颅内有效率方面高达100%！
⑤ Entrectinib (RXDX-101)：2019ELCC会上报道了恩曲替尼疗效。共分析了ALKA-372-001，STARTRK-1及STARTRK-2三项研究中ROS1阳性未经靶向治疗的晚期NSCLC患者，一共53例患者。结果显示，恩曲替尼的ORR达到了77.4%，其中有3例达到了CR，展现了强效靶向药的硬实力。另外，中位PFS达到了19个月，DOR达到ROS-TKI史上最长——25个月！
恩曲替尼的颅内ORR为55%，CR率达到20%之高。颅内DOR为12.9个月。看来，ROS1阳性患者新增了一款强力控脑的靶向药。
⑥ 卡博替尼：卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点，且在克唑替尼耐药后，即ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的 D2033N 突变及 G2032R突变，位于ATP结合区可以影响药物疗效，而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。
KRAS在NSCLC占了13%以上。今年ASCO带给大家最大的惊喜可以说是KRAS有靶向药了，另外还新增了其他有一定疗效的新方案，在下表给大家总结目前肺癌KRAS突变的数据。
该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可评估疗效，包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。
结果显示，总体人群的ORR为17.24%，DCR为79.31%，并且疗效持续长久。
重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而DCR更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510即将带来救赎。
2019年ASCO摘要（摘要号e20522）纳入了30例NSCLC患者用Antroquinonol后线治疗（既往接受2-4线）。结果发现，接受2线化疗的7例患者中位PFS为22.9周；11个超过2线化疗的患者中位PFS为11.9周，1年PFS率为11.4%，OS为47.3周，1年OS率为39.3%。总体DCR为72.7%，KRAS阴性和阳性人群中DCR分别为100%、50%。Antroquinonol在KRAS阴性人群疗效药优于KRAS阳性人群，不过在KRAS突变的疗效还是挺可观的。
① 单药曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS突变NSCLC的疗效与多西他赛化疗并无优势（ORR12% vs 12%，PFS 11.7m vs 11.4m，OS无差异）。不过，MEK抑制剂联合单药化疗得出了不错的结果。
② 司美替尼联合多西他赛的ORR优于多西他赛单药（37% vs 0%），中位PFS也比化疗延长了一倍以上（5.3m vs 2.1m），OS为9.4m vs 5.2m（P=0.21，无统计学差异）。
③ 另一项多西他赛+曲美替尼（联合联合粒细胞刺激因子G-CSF）治疗KRAS+NSCLC的Ⅱ期试验纳入了54例KRAS突变经治NSCLC患者。
结果显示，总体的ORR为33%，G12C突变组的ORR为26%，G12C野生型组的ORR为37%。总体患者的DoR为5.0月，G12C突变组的DoR为4.1月，G12C野生型组的DoR为5.6月。总体患者的中位PFS为4.1月，G12C突变组的中位PFS为3.3月，G12C野生型组的中位PFS为4.1月。总体患者的中位OS为10.9月，G12C突变组的中位OS为8.8月，G12C野生型组的中位OS为12.2月。
CDK4/6抑制剂Abemaciclib是乳腺癌的药物，但是初步的研究发现其单药也能表现出对KRAS突变肺癌的有效性，DCR为55%（无KRAS突变为39%），中位PFS为2.8个月（无突变为1.9个月）。目前更大型试验也在开展中。
一种新型多靶药RO5126766可同时抑制MEK及Raf，在生物标志物驱动的篮子试验中，KRAS突变型肺腺癌的患者获得了显著的治疗效果，60%的患者肿瘤减少，其中30%是PR。
近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化，有潜在治疗价值。临床有针对EGFR罕见突变合并KRAS突变的治疗成功个案报道。一74岁晚期肺腺癌患者，多线化疗进展。EGFR罕见突变（G719C及S768I突变）合并KRAS突变，患者接受阿法替尼40mg/d治疗，1个月后CEA（癌胚抗原）明显下降，骨转控制（如下图），阿法替尼减量（20mg/d）维持了1年以上。
在II期临床试验中，70例KRAS突变NSCLC患者接受了8周的Ridaforolimus。8周后，28例被认为稳定性疾病的患者被随机分配接受安慰剂或继续Ridaforolimus，与对照组相比，Ridaforolimus的PFS显着升高（4个月vs 2个月；HR=0.36；P=0.133），OS更好（18个月vs 5个月；HR=0.46；P=0.09）。
共有三种异常形式，包括：
● MET基因14外显子跳跃缺失：多发于NSCLC，肺肉瘤样（发生率22%）及腺癌（发生率3-4%）多见；
● MET扩增：为EGFR靶向治疗常见的获得性耐药突变（即EGFR靶药进展的原因，有15%-20%TKI耐药后出现MET扩增），在初治肺腺癌发生率为1%；
● MET蛋白过表达：在肺腺癌中发生率高达65%，为其他基因激活后的二次事件。
目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子跳跃及MET扩增，均可用MET抑制剂。MET-TKI根据结合特点不同，又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种，其中III型TKI未用于肿瘤试验。
① Tepotinib治疗MET14突变，后线使用疗效仍然显著
今年ASCO会上公布了Tepotinib治疗MET14突变（组织或血液检测都可接受）NSCLC的数据更新，共纳入了87例患者，其中73例可评估疗效。这些患者有37.9%为初治。
结果显示，组织及血液MET14阳性患者的ORR相似，为45.1%-54.9%之间。DCR在66%-76.5%之间。中位DOR（疗效持续时间）为12.4m-17.1m。
按治疗线数分层，无论是一线、二线或三线之后用tepotinib，都有不错的疗效。中位PFS为9.5m-12.2m。患者总体耐受性良好。无论是血检或活检MET14突变，tepotinib都展现了持久的抗癌活性，并且在不同治疗线数的疗效都比较稳定。
② Capmatinib可守躯可入脑！有效率最高67.9%
试验纳入初治或经治的MET14突变晚期NSCLC患者，分为队列4（经治患者）及队列5b（初治），都用capmatinib，400mg，bid。
结果显示，在经治患者中的ORR为40.6%（BIRC评估），42.0%（研究者评估）。DCR为78.3%（BIRC），76.8%（研究者）。中位DOR为9.72m（BIRC），8.31m（研究者）。
初治患者的ORR更高，为67.9%（BIRC），60.7%（研究者）。DCR达到了96.4%（两者评估结果一致）。中位DOR为11.14m（BIRC），13.96（研究者）。
队列4患者的中位PFS为5.42m/4.82m，队列5的中位PFS为9.69m/11.14m。
此外，capamtinib的入脑效果也得到证实，颅内ORR为54%，其中4例患者的颅内病灶完全解决！
③ 沃利替尼：今年AACR上，陆舜教授主持了国产TKI沃利替尼（savolitinib）单药的II期研究报道。该试验纳入了31例MET14跳跃缺失突变的肺肉瘤样癌（PSC）及其他种类的晚期NSCLC患者，41.5%的患者为初治，19.5%的患者基线有脑转移。按RECIST1.1结果评估，ORR为54.8%，DCR达到了93.5%之高，控制率极强。中位PFS还未成熟。
④ 克唑替尼：2016ASCO大会报告了RROFILE 1001研究结果，在伴有MET基因14外显子变异的肺癌中，克唑替尼具有临床意义的抗肿瘤活性，总体有效率为44%，50%呈现疾病稳定，疾病控制率100%！
⑤ 卡博替尼：卡博替尼是一种口服的多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性。在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者，疾病控制率为DCR67.6%。
⑥ Onartuzumab：由基因泰克(Roche子公司)研发，于2011年由Roche授权于日本中外制药株式会社用于NSCLC的研发。一项试验结果表明，MET高表达的肺癌患者接受Onartuzumab联合厄洛替尼治疗后，OS为12.6个月，PFS为2.9个月。
⑦ Rilotumumab：一项研究，45名其他治疗失败的晚期肺癌患者，2人有EGFR突变，33人明确是EGFR野生型，8人有KRAS突变。接受rilotumumab联合特罗凯治疗，疾病控制率为60%，中位生存期为6.6个月：其中EGFR野生型的患者，疾病控制率也有60.6%，中位生存期为7.0个月。
NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的其他靶向药物数据也不错。
① 凡德他尼：在日本进行的一项多中心的2期临床试验（LURET），纳入符合条件的17例RET融合的患者，31％为CCDC6-RET阳性，53%为KIF5B-RET融合，16%未知的RET状态。患者每天连续口服凡德他尼300 mg（每天一次）。客观缓解率ORR为53%。
② 卡博替尼：治疗RET融合ORR为38%
③ 仑伐替尼：2016年ESMO年会公布了仑伐替尼对RET融合的非小肺癌的临床数据，招募25名RET融合的患者接受24mg每天的7080治疗，4名患者的肿瘤缩小，有效率16%;不过15名患者的肿瘤稳定不进展，控制率76%。
④ LOXO-292：2018ASCO报道LOXO-292在不考虑RET融合对象的情况下，显示出了较高的ORR。对于KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，LOXO-292可以实现81%的客观应答（肿瘤缩小30%以上），对于非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，ORR为82%。
⑤ BLU-667：2019ASCO公布的试验数据中有48例可评估疗效的RET基因融合患者（初治或经治）接受BLU-667治疗。总ORR为58%，DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的ORR为60%，DCR为100%。另外，初治患者的ORR为71%（5/7）。
中位DOR未达到，还有82%患者在用BLU-667治疗。
脑转移疗效方面，颅内ORR为78%（7/9）。2个脑转案例展示中，1例患者脑病灶缩小了70%，另一例缩小了67%。迄今仍然没有靶向RET的新药获批。本次BLU-667所展现的数据亮眼，也支持这款新药在明年第一季度递交申请。目前，它已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。
⑥ RXDX-105：是Ignyta公司开发的强力RET抑制剂，2017ESMO大会报导了一项试验， 13例KIF5B-RET融合患者的客观有效率是0%，而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%。显而易见，RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。
目前可用的药物有：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。
① 阿法替尼及曲妥珠单抗：2013年JCO的一项混合型临床试验中，针对经既往化疗失败的HER2突变患者采用各种HER2的靶向药物治疗。其中只有基于曲妥珠单抗（DCR 93%）及阿法替尼治疗(DCR100%)的患者出现了疗效。
② T-DM1：T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体偶联药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成。最先用于乳腺癌。在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增（IHC 3+）或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，有效率ORR为44%，PFS为4个月。
③ 波奇替尼：波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER220外显子插入突变的良药。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治疗EGFR 20外显子突变的肺癌患者，有效率可达到73%。
④ 去年ELCC大会上报道了HER2突变/扩增的靶向治疗数据，包括泛HER2抑制剂达克替尼（dacomitinib），以及泛HER2抑制剂neratinib±mTOR抑制剂temsirolimus的结果。达克替尼单药的ORR为12%。neratinib联合temsirolimus的ORR为21%，中位PFS为4个月。
NTRK融合已经被最新的美国2019第三版NCCN指南纳入检测推荐，与常规的八大基因齐驱并驾，该基因的靶向药拉罗替尼（Larotrectinib）也加入指南治疗推荐。
虽然NTRK融合在NSCLC的发生率只有1-3%，但一旦发现该融合突变，靶向药有效率较高，可以积极TKI治疗。
① 拉罗替尼：TRK-14001及NAVIGATE两项篮子研究一共分析了7例TRK融合阳性的NSCLC患者。ORR达到71%，其中一例达到CR（完全缓解）。中位起效时间为1.8个月，中位DOR（反应持续时间）未达到，范围是7.4-17.6个月。
对于颅内ORR，目前尚无法评估。不过大会上报道了一例女性70多岁的脑转疗效。该患者有多发无症状脑转移，经过拉罗替尼治疗后，该患者的颅内病灶减小了95%，几乎完全消失。结果初步证实了拉罗替尼入脑疗效。
② 二代NTRK靶向药：新一代TRK抑制剂LOXO-195能够抑制对TRK抑制剂产生抗性的TRK蛋白的活性。该试验纳入了TRK靶向药Loratrectinib、Entrectinib耐药后的实体瘤患者，其中70%既往接受过larotrectinib治疗。结果表明，整体ORR 34%(10/29)，其中有TRK突变的20例患者中ORR 45%(9/20)。
目前针对BRAFV600E的肺癌患者FDA获批了达拉非尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，ORR为64%,DCR为72%，PFS为10.2个月，OS为24.6个月。国内CDE已受理该适应症申请，近期上市。目前可选药物有三种：vemurafenib、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼。疗效如下图，双药联合的疗效最佳。
TROP2在上皮性肿瘤如非小细胞肺癌中高表达，而且与生存期较短相关，这使TROP2成为一个理想的治疗靶点。DS-1062a是一种新型靶向TROP2的抗体耦联药物（ADC）。ASCO报道的I期临床研究纳入了39例经治的晚期NSCLC患者，分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗。研究结果显示，4mg/kg及以上剂量DS-1062a有不错的疗效，ORR为40%，DCR为80%。
图片来源于肺腾助手
本文仅供医学药学专业人士阅读
X