2019肺癌十大靶点药物进展总结（上）-咚咚肿瘤科

靶向治疗是医疗进步带给患者一大福利。近期医学进展神速，随着2019上半年AACR、ELCC、ASCO大会的澎湃进行，多个靶向新药及新方案数据也抢先登上台面。今天就给大家汇总最前沿的非小细胞肺癌靶向治疗进展。

中国肺癌患者基因突变情况

EGFR突变

EGFR突变分敏感及罕见突变。一代TKI主要针对敏感突变；二代药为泛EGFR多靶抑制剂；三代用途广，可针对敏感突变、T790M突变及罕见突变。不仅如此，还有新药及新联合方案也不断涌现，以下看看各方案疗效。

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敏感突变疗效大比拼：除单药治疗可选外，多种新联合方案开始挑战一线，形成群雄割据局势

一线治疗的可选方案较多，除了1代、2代及近期强势跨进一线的3代TKI之外，还有众多的联合方案结果出炉。下表汇总了目前已在国内上市TKI一线疗效对比，最后三个联合方案为ASCO最新报道的研究，前景可期。

以下对2019ASCO新增3个一线联合方案进行详细对比。

① 奥希替尼联合贝伐单抗，颅内疗效显著

共纳入了49例EGFR突变（包括L858R、19del、G719SS+E709A）未经治疗的晚期NSCLC患者。结果显示，ORR为80%，无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟，1年OS率为91%。重点在于，双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到，只有2例出现颅内进展。

② 吉非替尼联合化疗将PFS延长一倍！

该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变（大多为19/21，少数为罕见突变）患者，随机接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。结果显示，吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%，吉非替尼组的ORR为62.5%，差异显著（P=0.01）。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍！为16m vs 8m。吉非单药的中位OS为17个月，联合治疗组未达到，两组差异显著（P＜0.01）。

③ 厄洛替尼联合雷莫卢单抗延长PFS，疗效优于单药

RELAY研究纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者，接受雷莫卢单抗+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。结果显示，两组ORR相近（76% vs 75%），DCR也雷同。不过，雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR（18m vs 11.1m），HR为0.619。两组的中位PFS为19.4m vs 12.4m。中位PFS2（第二次的PFS）都未达到，HR为0.69，联合组疗效更好。中位OS未达到。

除了以上上市的药，EGFR-TKI还有许多处于临床试验阶段的好药，比如二代波奇替尼对20ins疗效佳，三代恩沙替尼、艾氟替尼等等。

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罕见突变不再缺药，TAK788与波奇替尼携手突破20ins

对于EGFR罕见突变，可以选择奥希替尼（ORR50%）或阿法替尼（ORR75%）治疗。对于20ins突变，TAK-788及波奇替尼是不错的选择。

① TAK-788治疗EGFR20ins后线有效率43%

今年ASCO公布了EGFR20ins+经治晚期NSCLC患者用TAK-788，160mg/天治疗的研究结果。

结果显示，总体ORR为43%，其中脑转患者ORR为25%，无脑转为56%。总体DCR为86%，脑转患者DCR67%，无脑转达到100%。总体人群中位PFS为7.3个月，脑转患者中位PFS为3.7m，无脑转患者为8.1m。

② 波奇替尼数据更新，ORR达到55%

波奇替尼治疗44例EGFR20ins患者的ORR为55%，经确认的ORR为43%。DCR为97.72%。

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耐药后治疗有多个新方案来袭，灵活选择合适方案告别无药可用

① 对于1/2代耐药后的患者，建议行基因检测，T790M阳性首选奥希替尼治疗。T790M阴性患者若是缓慢或孤立性进展，可继续用原TKI+局部治疗；快速进展建议转归化疗，若再进展可尝试再挑战TKI；MET扩增可用奥希替尼联合沃利替尼（ORR52%）；脑膜转移可用“脉冲式”厄洛替尼。

② 奥希替尼耐药后的治疗思路与1/2代TKI耐药处理的原则有相似之处。除了1/2代TKI耐药后可用方案，奥希替尼耐药患者应明确耐药机制，以采用相对应的靶向联合手段治理。比如C797S单突变用回1代药，C797S顺式结构用布加替尼联合西妥昔单抗，反式结构用1代+3代TKI，其余继发突变用奥希替尼+相应靶向药。

今年ASCO也报道了不少新方案，如靶向HER3的U3-1402治疗TKI耐药DCR达到100%，EGFR及MET双抗新药JNJ-372治疗TKI耐药ORR30%，以及奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗3代TKI耐药ORR为13%、T790M/C797S共突变ORR为50%。

ALK重排/融合

ALK重排/融合在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率占2-5%，目前可用的靶向药有1代TKI克唑替尼，二代TKI色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼及恩莎替尼，三代TKI劳拉替尼，下面给大家汇总各个靶向药的疗效。

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各代TKI争艳夺目，一线、后线用药各有千秋

① 克唑替尼

克唑替尼（Crizotinib）为经典的一代ALK抑制剂，2013年CFDA获批上市，作用靶点包括ALK、MET及ROS-1。目前，由于已经进入医保，价格相对比较便宜，是中国患者使用最广泛的ALK靶向抑制剂。PROFILE 1014研究证实，克唑替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疗效优于培美曲塞联合铂类的一线标准化疗，克唑替尼组的中位PFS为10.9个月，化疗组为7.0个月；同时ORR显著提高（74% vs 45%）。

② 塞瑞替尼

塞瑞替尼于2017年5月获FDA批准用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗，基于三期ASCEND-4试验的研究结果。该研究表明，一线色瑞替尼组的中位PFS为16.6个月，而接受培美曲塞联合铂类化疗组为8.1个月；ORR方面，色瑞替尼组为72.5%，化疗组为26.7%。而在二线治疗克唑替尼耐药的患者，2016年Lancet Oncol报道的数据为ORR 56%，PFS为7.9个月，另外还有其他多个研究，数据类似。

③ 阿来替尼

阿来替尼于2015年12月获FDA批准作为克唑替尼耐药后ALK阳性的NSCLC患者的治疗方案，获批基于NP28673及NP28761研究；并且在2017年11月批准扩展至治疗初治的ALK阳性NSCLC患者，该获批基于ALEX研究。

a. ALEX研究：阿来替尼一线疗效远超克唑替尼

ALEX临床研究纳入303例未经治疗的ALK阳性的NSCLC患者，其中包含CNS无症状进展的患者。按照1:1的比例随机分配到阿来替尼组(n = 152，600mg/Bid)和克唑替尼组(n = 151,250mg/Bid)进行治疗。

研究发现，PFS方面，阿来替尼组≥25.7m，目前尚未达到，克唑替尼组10.4m，阿来替尼组延长≥15个月PFS；ORR方面，阿来替尼组是79%(95% CI, 72-85)，而克唑替尼组是72% (95% CI, 64-79) (P = 0.1652)；

而在NSCLC伴中枢神经转移的患者中，阿来替尼组的CNS ORR为81%（95%CI，58-95），而克唑替尼组为50％（95％CI，28-72），完全有效率分别为38％和5％。克唑替尼组有59％的患者中枢神经系统反应持续时间≥12个月，而阿来替尼组为36％。

b. NP28673及NP28761研究：阿来替尼二线获批

NP28673及NP28761研究均为II期试验，纳入了克唑替尼治疗后耐药的ALK阳性NSCLC患者，入组后接受阿来替尼治疗。NP28673为全球II期研究（ NCT01801111），研究发现阿来替尼治疗后中位无进展生存期（PFS）为8.9月（95% 置信区间[CI] 5.6–12.8），客观缓解率（ORR）为50%（95%CI 41–59），中位OS达26.0个月（95% CI 21.5–NE）； NP28761为北美II期研究（NCT01871805) ，研究发现，阿来替尼治疗后中位PFS 为8.1月(95%CI 6.2–12.6) ，ORR为52% (95%CI 40–65)。

汇总两个研究，具有脑转移病灶的肺癌患者，脑部转移灶的ORR 是42.6% (95% CI, 34.2%-51.4%), DCR是85.3% (95% CI, 78.2%-90.8中位CDOR 是 11.1月 (95% CI,10.3 月 –未达到)。

④ 布加替尼

布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于ALTA试验，FDA批准brigatinib用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，而在一线治疗方面，布加替尼也表现出了非常好的疗效。

a. ALTA-1L研究：布加替尼一线疗效远超克唑替尼

在这项名为ALTA-1L的全球多中心，随机对比3期临床试验中，共纳入275 名（治疗线≤1）未使用过ALK-TKI的晚期ALK+ NSCLC患者，分组后接受布加替尼（180mg,qd）或克唑替尼(250mg,qd)治疗。

研究发现，在PFS方面，显著优于现有一线疗法克唑替尼（未达到vs 9.8m），1年PFS率为布加替尼67% vs克唑替尼43%；ORR方面，布加替尼组与克唑替尼组分别为71% 和60%，P=0.0678，在1年的缓解持续时间率，布加替尼也优于克唑替尼（75% vs 41%）；脑转移ORR及PFS方面，由于NSCLC发生脑转移的几率极高，因此脑转移亚组分析是该试验的焦点。结果显示，与克唑替尼相比，脑转移NSCLC患者使用布加替尼获得的ORR更佳（P＜0.01），具体为任何脑转移67% vs 17%，可测得脑病灶78% vs 29%；PFS结果示，所有脑转移患者中，布加替尼的疗效显著优于克唑替尼（PFS: 未达到 vs 5.6m；1年PFS率：67% vs 21%）

b. ALTA研究：布加替尼二线治疗获批

ALTA是一个随机的、多中心、开放标签的二期试验，纳入了222例既往接受克唑替尼耐药的ALK+患者，随机分至布加替尼两个剂量组（90mg、QD与180mg/QD），用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。

研究发现，在ORR方面，180mg组比90mg组更佳（54%：45%）；PFS方面, 180mg与90mg组分别为12.9个月、9.2个月；OS方面，两者都未达到，而1年OS率方面，180mg与90mg组分别为80%、71%；在颅内转移患者人群中，独立审查委员会评估的 180mg与90mg组ORR分别为73%和37%。

⑤ 恩莎替尼

恩莎替尼（X-396）是国产的高选择性第2代ALK抑制剂。2018年12月27日，该药上市申请上市受CDE受理，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的晚期NSCLC患者。

疗效性方面，恩莎替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者PFS为26.2个月，ORR达到80%，颅内RR为64%；二线治疗克唑替尼耐药后的患者ORR为69%，PFS9.2个月，颅内RR64%。

⑥ 劳拉替尼

劳拉替尼（lorlatinib）于2018年11月由FDA获批上市，用于治疗ALK阳性（克唑替尼治疗后进展/其他至少一种ALK-TKI治疗后进展，或阿来/色瑞替尼一线治疗后进展）NSCLC患者。

研究发现：

I期试验结果：劳拉替尼治疗之前接受过≥2种ALK-TKI的NSCLC患者的ORR为42%。

II期试验结果：对于初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到90%，疾病控制率达到97%；劳拉替尼二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率高达69%；对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率依然达到39%。

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用药抉择：如何最佳序贯用药？布加、劳拉可做保底

① 各个靶向药疗效对比

ALK重排/融合被称为肺癌患者中的钻石突变，原因就在于其有众多的靶向药可用，并且疗效往往都不差，那么众多优异的靶向药，究竟哪一个疗效最好呢？目前由于只有克唑替尼进入医保，价格相对便宜很多，因此克唑替尼也是我国的患者使用最多的ALK靶向药，对于耐药后的选择也依然值得关注。

上图客观总结了克唑替尼、阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼、恩莎替尼、劳拉替尼的疗效对比。

在一线治疗方面，就PFS而言，二代ALK靶向药均显著优于一代ALK靶向药克唑替尼，三代靶向药劳拉替尼的研究正在开展。

在二线治疗克唑替尼耐药后的患者方面，色瑞替尼疗效弱于其他几种靶向药，PFS方面，布加替尼表现出来一定的优势。

② 指南推荐

目前，只有克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼已经在国内上市，其他几种靶向药均未在国内上市。根据CSCO指南最新版，对于ALK+的非小细胞肺癌患者，指南有了较大的改变。对于一线治疗，I级推荐中，阿来替尼为优先推荐（1A证据）。对于二线治疗，无症状患者，新增II级推荐一线克唑替尼耐药后可用阿来替尼或色瑞替尼（1类证据）；对于有症状伴多发进展患者，I级推荐新增一代TKI一线治疗失败后用艾乐/色瑞替尼。

考虑到布加替尼、恩莎替尼、劳拉替尼目前还没有在中国上市，所以目前的指南还没有将其写进来，但我们也看到这几种靶向药的疗效如此优异，希望能早日上市。

③ 耐药后选择

虽然指南里推荐了阿来替尼作为一线治疗，但目前阿来替尼还未进医保，价格高昂，而相比之下克唑替尼价格要便宜很多，广大患者一线治疗时还是会首选克唑替尼。而克唑替尼耐药后，也有着多种靶向药可选，疗效也都不差，但如果考虑到后续耐药的治疗方案，有着很大的差别。研究发现，在使用布加替尼耐药后的患者中，占了半数以上都是G1202R突变，而这个刚好就是第三代ALK-TKI劳拉替尼的敏感靶向位点，可以有效序贯劳拉替尼，说明二线选用布加替尼更有利于三线劳拉替尼的序贯用药。