二甲双胍能抗癌? 研究发现二甲双胍抗肺癌总反应率高达71%！

二甲双胍，也称为Glucophage，Glucophage XR，Fortamet等，一直以来，二甲双胍是治疗糖尿病患者的真正主力。二甲双胍有助于控制血糖(葡萄糖)水平，有时与胰岛素或其他药物结合使用。然而，谁又会想到，一片不到一块钱用于治疗糖尿病的二甲双胍与抗癌居然也有着千丝万缕的联系。

 

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二甲双胍的抗癌机理

 

近年来，有大量的临床前研究表明，二甲双胍有望成为一种抗肿瘤药物，用于阻止乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌的生长。抗癌机理可能与二甲双胍能够激活肿瘤抑癌基因有关，二甲双胍通过激活一个与癌症抑制有关的细胞途径，以及降低癌细胞氧消耗来实现它的抗癌效果。

 

在肺癌方面，二甲双胍具有抗癌效果的研究主要表现在提高肺癌靶向药总反应率、延缓肺癌靶向药物耐药、改善免疫疗法疗效三大结论上。

 

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联合使用提高靶向药总反应率

 

大量研究表明，服用二甲双胍的糖尿病患者，其癌症发生率显著较低，同时，与胰岛素和磺脲类治疗糖尿病的药物相比，二甲双胍与癌症死亡率下降有关。对肺癌患者来说，四期肺癌合并糖尿病患者服用二甲双胍后，存活率显著提高。

 

ASCO公布的数据，与单独使用EGFR-TKI的总反应率为54.3%相比，二甲双胍和EGFR—TKI联合使用的总反应率高达71%，但未达统计学差异。

 

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联合使用延缓靶向药耐药

2014年4月，国际学术期刊《Plos one》一篇文章发现发现，经典降糖药物二甲双胍可通过阻断IL-6而抑制上皮间叶转化（EMT）。同年5月，在国际著名学术期刊《Clinical Cancer Research》发表的文章证明，在动物试验中，二甲双胍与EGFR-TKI联用可显著抑制TKI耐药细胞移植瘤生长，延长动物存活。

 

2015年12月，国际学术期刊《Cancer Letter》的一项多中心回顾性分析发现，合并糖尿病的EGFR敏感突变肺癌患者，如果采用二甲双胍降糖，其服用EGFR-TKI治疗肺癌的PFS（中位生存期）和OS（总生存期）都明显优于采用胰岛素降糖的患者。这初步说明在糖尿病合并肺癌人群，二甲双胍对EGFR-TKI有延缓耐药或增效的作用。

 

我们可以看到试验大都基于有糖尿病合并肺癌患者上做的研究，那么无糖尿病的患者能否使用二甲双胍？

 

根据2018年ASCO大会报道的来自墨西哥的一组病例，在服用靶向药的同时联合二甲双胍，研究者认为可以延长PFS（无疾病进展期），但这个试验本身无对照组。同时，也有相关统计分析，对于无糖尿病的肺癌患者，效果并不是很好。

 

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降解PD-L1，可以改善免疫疗法

 

2018年8月份，《分子细胞》杂志上刊登了MD Anderson癌症中心华人学者洪明奇（Mien-Chie Hung）团队的最新研究成果，二甲双胍能够导致癌细胞表达的PD-L1降解，避免癌细胞“逃脱”免疫系统的“搜查”。

 

在动物试验中，研究者们分别在普通小鼠和具有严重免疫缺陷的小鼠中测试了二甲双胍的抗癌效果。免疫缺陷小鼠对二甲双胍无动于衷，正常小鼠体内的肿瘤明显，说明二甲双胍的抗癌作用和免疫系统有关。

 

他们发现二甲双胍能够激活AMPK（一种激酶），令PD-L1蛋白195号位上的丝氨酸（S195）磷酸化，导致PD-L1功能不全，不被转运网络承认，滞留在内质网的PD-L1很快就被降解。

 

研究者尝试在小鼠中同时使用二甲双胍和CTLA-4抑制剂进行治疗。在乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌三种癌症中，这种联合疗法都取得了更好的治疗效果：肿瘤负担下降、生存率上升、CTL活性上升，同时小鼠体重正常、也没有可检测的肝肾损伤。

 

 

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哪些患者不适合二甲双胍？

 

① 出现不耐受的副作用

二甲双胍常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛，发生于治疗早期，其中胃肠道反应，多出现在前10周。随着治疗时间延长，大多数患者可以逐渐耐受或症状消失。但是，有些人副作用严重，腹泻严重或身体特别消瘦，无法继续使用，需要改用其他药物。

 

② 肝肾功能异常

如果出现肾功能异常或者肾功能不全的患者，需要停服二甲双胍，用其他药代替。肝功能受损者使用二甲双胍时应谨慎，因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力。

 

③ 孕妇

之前服用二甲双胍的女性，如果怀孕了，应该马上停服二甲双胍，改用胰岛素，或通过饮食、运动调整血糖。

 

④ 做造影的患者

需要做含碘造影检查的，应该再造影前后48小时停止服用二甲双胍，这是为了防止造影剂和二甲双胍出现冲突。

 

⑤ VB12缺乏

长期服用二甲双胍会导致为维生素B12的缺乏，如果做检查出现B12严重缺乏，应该考虑停服二甲双胍，换用其他药代替。

 

⑥ 其他疾病

如果需要动手术、比较严重的感染与外伤、心力衰竭等，也应该考虑暂停服用二甲双胍。

 

  注 意  

 

二甲双胍的确很神奇，在内分泌领域既便宜又好用，目前在肿瘤领域它也显示了神奇的功效，但能否用于临床抗肿瘤辅助治疗，还需要更多的临床数据证实，值得提醒的是文章中提到的部分试验尚且停留在动物试验阶段，患友们在兴奋之余，更应理智看待，所有的肿瘤药物都要在医生的指导下使用。

我们期待二甲双胍的临床应用研究能够尽快提上日程，在此之前医生并不推荐患者在没有适应症的情况下自行使用二甲双胍。是药三分毒，二甲双胍存在着引起乳酸酸中毒的风险，目前禁用于酮症酸中毒患者、中-重度肾脏疾病或心肺疾病患者。因二甲双胍导致的维生素B1、叶酸缺乏症也应受到重视。