晚期肺癌攻略：EGFR靶向药物该如何排兵布阵？

如果一个肺癌患者，基因检测查出了EGFR阳性突变，那他此时应该庆幸的是还有靶向药物可以吃。

 

目前EGFR突变的一代靶向药物有吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特罗凯），二代靶向药物有阿法替尼，三代靶向药物有奥希替尼（泰瑞沙），这些靶向药物都可以供大家选择。

 

但是药物多了，摆在面前的选择也是让人头痛，有时这个专家说先吃一代靶向药物，另一个专家会说先吃三代靶向药物。

 

那么对于患者而言，究竟该怎么选更好？

 

在2017年ESMO会议上，FLAURA研究表明，第三代靶向药物奥希替尼如果直接用于一线治疗：奥希替尼的无进展生存期是18.9个月，对照组的一代EGFR靶向药物的无进展生存期是10.2个月。

 

如果在一线直接使用三代靶向药物奥希替尼，则可以将无进展生存期延长8.7个月。这对于如果原本就存在T790M突变、有脑转移的患者而言，直接在一线使用三代靶向药物奥希替尼显然更好。

 

但是这样排兵布阵下来，我们所关心的问题是：将奥希替尼用于一线耐药后，是否还能通过其他靶向药延长患者的生存时间？

 

 

如上图所示，今天给大家解读一篇刚发布的研究，尽量来探讨一下这个问题。

 

556名EGFR阳性突变的肺癌患者，279名患者一线使用奥希替尼。277名患者一线使用的第一代EGFR靶向药物，如吉非替尼（易瑞沙）或厄洛替尼（特罗凯），使用第一代靶向药物的患者在病情进展后可以交叉使用三代药物泰瑞沙。

 

我们主要通过几个研究的终点指标来看一看，一线使用不同的靶向药物之间的区别到底是什么。

 

 

截止数据统计时，奥希替尼治疗组有138个病人终止奥希替尼的治疗或者去世，占比49%。在标准治疗组中有213名患者终止使用第一代EGFR靶向药物的治疗，占比是77%。

 

停止使用第一线的靶向药物或者死亡时间这个称之为TDT，奥希替尼治疗组是20.8个月，标准第一代靶向药物组的是11.5个月。

 

大家需要注意，这个TDT的数据不是PFS无进展生存期，因为有部分患者可能在病情进展后继续用药，因此最后可能停药的时间要长一些。从这个TDT的数据看，同样是一线治疗，奥希替尼的治疗时间更长一些。

 

重点来了！

 

参加临床研究的患者在一线治疗失败后，他们就开始使用第二种治疗方案，这个也称之为二线治疗。

 

一线奥希替尼治疗组的患者，二线治疗最常用的是铂类为基础的化疗，占比为56%，另外有35%的患者选择了含EGFR靶向药物的治疗方案。

 

而一线使用第一代靶向药物的患者，二线治疗使用最常用的药物是奥希替尼，占比为43%。

 

由于当首次治疗方案耐药后，患者不是立即就开始使用靶向药物了，首先要反复做CT确定了病情已进展，然后还要再次取组织或血液进行基因检查，根据检查结果来用药，患者的基因检测很可能面临阴性结果，不适合再使用奥希替尼。

 

 

我们看上面这张图，46%的患者在第一代靶向药物耐药后使用了二线治疗，其中二线治疗中仅有43%的患者选择了三代靶向药物奥希替尼。

 

46% × 43% = 19.78%，

 

也就是在一线使用第一代靶向药物的患者中，由于种种原因，最后在二线使用到三代药物的比例仅仅为19.78%。

 

这个比例，其实比我们最初设想的一代药耐药后能有60%的患者使用奥希替尼的比例要低得多。

 

这可能也是为何有些专家呼吁将好的药物尽量提前使用，因为后面的治疗可能比较复杂，如果留到最后，可能不一定有那个相应的治疗机会。

 

 

上图是从随机化分组，到第二次治疗开始的时间。上面我们说了，往往不是说第一线的治疗耐药后，二线的治疗就立马可以跟上，这里会涉及到反复检查确认耐药所需要的时间。

 

所以我们可以看到奥希替尼治疗组的第二次治疗的时间是23.5个月，而标准EGFR靶向药物组进展后第二次治疗的时间是13.8个月。当然这个指标数据还不足以说明问题，我们来看一下TDTKI这个指标。

 

TDTKI是指从最开始的随机化分组，到任何EGFR靶向药物治疗终止或死亡的时间，其中靶向药物的使用必须是连续的。也就是患者后面不再使用靶向药物了，开始使用化疗或其他治疗措施。这个指标比较明确地可以看出患者能从靶向药物中受益的时间长度。

 

 

如上图所示，奥希替尼治疗组有128个患者不再使用任何EGFR靶向药物或去世，占比46%，中位TDTKI时间是23个月；第一代靶向药物治疗组有167个患者不再使用任何EGFR靶向药物或去世，占比60%，中位TDTKI的时间是16个月。

 

从这个时间看，一线使用奥希替尼治疗组的患者从靶向治疗中受益的时间更长，当然为何会存在这个区别，可能的原因是多方面的，比如一代靶向药物耐药后并不是所有患者都能及时检测到T790M，或者合并有其他的耐药突变，或者转化为了小细胞肺癌或者鳞状细胞癌等等。

 

 

上图是各项研究终点的比较概览图。目前还没有总生存期OS的数据，估计在2019年就会有了。

 

从上面这个图我们可以学习到，其实有时候我们不一定只看PFS一个指标，还需要看后续二线治疗、三线治疗的相应指标，以及相应的总生存期。

 

我们认真看一下上面这张图，如果说从随机化分组到第二次治疗的时间，使用第一代EGFR靶向药物是13.8个月，而使用奥希替尼的是23.5个月。那么在TDTKI这个直播上，二线使用奥希替尼并没有把时间追上来。

 

一线使用奥希替尼的总体靶向治疗时间是23个月，而一线使用一代靶向药物的总体靶向治疗时间是16个月，可能的原因是一线使用第一代靶向药物进展后，可能患者的总体耐药原因很复杂，存在T790M突变没有被及时检测出来，或者是转化为其他肺癌亚型，或者是合并有其他耐药基因突变等等。

 

 

截止数据统计之时，奥希替尼治疗组有73个病人在二线治疗后病情发生进展或去世，占比26%。而在第一代靶向药物治疗组有106个病人在二线治疗后病情发生进展或去世，占比38%。

 

这里有一个PFS2的概念，就是第二次无进展生存期，比如患者一线使用第一代靶向药物易瑞沙，那么耐药后使用三代药物奥希替尼，当奥希替尼耐药之后，这一总段的时间就称之为PFS2，也就是先后使用了两种治疗方案后病情进展的时间。如上图所示，一线奥希替尼治疗组的中位PFS2尚未达到，但是预计有60%的患者超过了2年。一线使用第一代EGFR靶向药物的患者，中位PFS2是20个月。

 

从PFS2这个数据来看，可能我们之前所设想的有点占不住脚，我们普遍认为患者先使用一代靶向药物，耐药后再使用三代靶向药物的总获益时间应该更好，但从这个数据看它仅仅是20个月。而一线使用奥希替尼，二线使用化疗或者其他EGFR靶向药物的中位PFS2实际上是超过了2年的。

 

最后，给大家总结一下。

 

本文跟大家介绍了一线治疗之后的各项指标，比如一线靶向药物耐药后的二线治疗、停止任何靶向药物治疗的时间等等，在这些数据的研究终点的汇总分析中，数据支持将奥希替尼直接用于一线进行靶向治疗。尤其是TDTKI这个研究指标，一线奥希替尼会较长地推迟化疗的时间，在23.5个月的时候才开始化疗。而一线标准EGFR靶向药物则是在16个月的时候就开始了化疗。

 

欧洲药品管理局建议将PFS2作为总生存期OS的替代终点，PFS2可以评估一线治疗对后续治疗的影响。PFS2的这个指标，奥希替尼一线治疗的中位PFS2尚未达到，而一代EGFR靶向药物PFS2是20个月，从这个数据可以看出奥希替尼用于一线可能不会导致异常的生物学变化，或者对后续治疗的异常耐药性，也不会导致更具侵袭性的疾病进展。

 

从一线奥希替尼治疗进展后的各项数据来看，相比第一代EGFR靶向药物，一线使用奥希替尼更能改善晚期EGFR患者的生存获益。而且对于未来将要披露的FLAURA研究中的OS研究数据，我们也更加具有了信心。

 

参考文献：

David Planchard, et al., Post-Progression Outcomes for Osimertinib versus Standard-of-Care EGFR-TKI in Patients with Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, clinical cancer research, January 18, 2019.