悉数肺癌八大好药，与君共赏-咚咚肿瘤科

肺癌治疗进展突飞猛进，新药百花齐放，接受临床实践的验证；老药部分历久弥新，但也有部分已被新药取代。时间涤荡下，留给我们很多经典好药。小编今天汇编一下，与大家共赏。

一、贝伐单抗：单用、联用妙处多多

1.与化疗联合成为晚期非鳞非小细胞肺癌一线首选治疗方案

对于晚期没有基因突变的晚期非鳞NSCLC患者，以铂类为基础的双药化疗是经典的治疗方案，但是一系列研究（例如BEYOND）证实如果在双药化疗基础上再联合贝伐单抗，患者的OS还会有明显延长，死亡风险有所下降。因此三药方案贝伐+化疗是目前晚期无突变非鳞非小的首选方案，同时包含化疗后的维持治疗。

2.贝伐单抗可添加到脑转移的治疗中

脑转移是肺癌常见的转移部位，而血脑屏障的存在另该部位的治疗有用药物偏少。贝伐单抗在脑转移的治疗上有一定的临床疗效。

3.用于胸水的治疗

贝伐单抗基于抗血管的理论基础，无论通过胸腔注射还是静脉输液，都是治疗胸水比较好的治疗用药。

4.新用法：贝伐单抗联合EGFR抑制剂，有效延缓耐药时间

2018ASCO报道了一项来自于NEJ026的临床结果，这项试验收录了EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线分别采用厄洛替尼联合贝伐单抗或单药厄洛替尼治疗。结果显示，BE联合治疗组PFS达到16.9个月，而厄洛替尼单药组只有13.3个月。P=0.01537。存在明显统计学差异。达到主要研究终点。

5.新用法：FDA批准阿特珠+贝伐+化疗四药联用一线治疗非鳞非小细胞肺癌！

2018，FDA批准基因泰克/罗氏的PD-L1单抗atezolizumab联合贝伐单抗和化疗（紫杉醇+卡铂）用于没有EGFR/ALK基因突变的转移性的非鳞非小细胞肺癌一线治疗。该适应症主要基于IMpower 150的研究结果。

结果显示，atezolizumab+贝伐单抗+化疗的中位PFS较贝伐单抗+化疗延长了1.5m（8.3m vs 6.8m），差异显著（P＜0.01）。此外，四药联用的OS也延长了4.5m（19.2m vs 14.7m），差异有统计学意义（P＜0.05）。

二、奥希替尼，T790M专属，一线疗效拔萃，入脑效果极强

1.是目前T790M突变唯一有效的EGFR靶药，成为克服一代TKI耐药的唯一药物

奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）是一种强效、口服、不可逆、具有中枢神经系统活性的第三代EGFR-TKI抑制剂。该药对于一代EGFR-TKI（易瑞沙\特罗凯）耐药后60%患者会出现T790M继发突变具有良好的抑制作用，因此初始被直接用于二线用药。在AURA3研究中，相比标准化疗，奥希替尼的中位PFS（无进展生存期）延长了5.7个月（10.1月：4.4月），有效率较化疗也提高了40%（71%：31%）。奥希替尼单药力克肺癌耐药问题，成为肺癌靶向治疗近几年最重要的临床进展。

2.EGFR突变，应首选奥希替尼，疗效优于易瑞沙/特罗凯

FLAURA研究头对头比较了EGFR阳性患者一线使用传统一代EGFR-TKI（易瑞沙/特罗凯），或使用三代EGFR-TKI奥希替尼的疗效差异。结果显示：奥希替尼组无进展生存期（PFS）高达18.9个月，而对照组只有10.2个月，奥希替尼几乎翻倍！脑转移方面继续发挥优势，奥希替尼组的PFS高达15.2个月，而对照组只有9.6个月，展现出强大的入脑能力。有效率更是高达80%以上，疾病控制率为97%，279位患者中，只有3位出现疾病进展！

3.脑转移疗效完胜其余靶药，防治兼备

无论是在AURA系列研究、FLAURA或是BLOOM研究，奥希替尼对颅内病灶的治疗能力都得到完美展现。下表为各EGFR靶药的颅内治疗效果试验汇总。

AURA3中奥希替尼组的CNS进展发生率为15%，低于化疗组的24%，且CNS新发病灶数更少，（11% vs 22%）。FALURA研究中，在治疗时两组分别新出现3%（奥希替尼组）及7%（1代靶药组）的脑转移患者，同样印证奥希替尼强力的预防脑转作用。

无论是一线或后线治疗，奥希替尼对于颅内病灶的控制力都优于其他标准治疗，患者多方获益，为EGFR突变脑转移患者的治疗首选。

三、劳拉替尼：ALK/ROS1的最后王牌

劳拉替尼由辉瑞研发生产，作用多样且效果强大。其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效，而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。

1.劳拉替尼是各种ALK抑制剂耐药后的保底药物

劳拉替尼经典试验是基于一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验第二阶段的数据。该试验评估了在不同队列中接受治疗的患者的疗效。Ⅰ期纳入了54例ALK或者ROS1阳性的NSCLC患者，多数患者都是经反复治疗或有CNS转移的ALK+/ROS1+NSCLC。Ⅱ期临床试验纳入了275例ALK+或ROS1+晚期NSCLC患者，大多数患者都具有脑转移并且都进行过ALK类药物的治疗甚至是化疗，采用劳拉替尼100mg qd治疗，分析整体ORR以及脑部病灶的ORR。

Ⅰ期试验结果为，劳拉替尼治疗之前接受过≥2种ALK-TKI的NSCLC患者的ORR为42%，中位PFS为9.2个月。

Ⅱ期试验结果为

（1）对于初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为90%，颅内总缓解率为75%

（2）Lorlatinib二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率为69%，颅内总缓解率为68%。

（3）对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率为39%，颅内总缓解率为48%。

2.劳拉替尼治疗ROS1融合：ORR为36%，克服克唑耐药

Lorlatinib作为ALK/ROS1的TKI抑制剂，针对ROS1融合的NSCLC患者，也展开了相关的临床研究。ESMO 2017年会上报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究，该研究纳入了47例ROS1阳性NSCLC患者，接受Lorlatinib治疗，100mg每天一次，其中25例患者合并脑转移，34例患者既往接受过克唑替尼治疗。

结果显示，Lorlatinib治疗ROS1融合的患者总有效率ORR为36%，颅内有效率为56%。一年无进展生存率48%。其中有效缓解的17例患者中有71%无进展生存期大于6个月。

从试验结果看出，Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的疗效不算突出，但对于脑转移患者的疗效相当不错。

四、布加替尼：EGFR/ALK双抑制，独特用处潜力无穷

布加替尼（Brigatinib）是多靶点口服抑制剂，对ALK、EGFR等都有抑制作用。在ALTA-1L及ALTA两个研究中，布加替尼一线及二线治疗ALK阳性NSCLC患者都展现了强大的疗效。不仅如此，它还能作为奥希替尼耐药后的救命稻草。

1.一二线治疗ALK突变，疗效拔尖

2018 WCLC公布了一项全球多中心、随机III期ALTA-1L试验结果，试验共纳入275 名接受过≤1线治疗晚期ALK+ NSCLC患者，分组后接受布加替尼（180mg,qd）或克唑替尼（250mg,qd）治疗。

结果显示，布加替尼的中位PFS显著优于克唑替尼（未达到vs 9.8m），1年PFS率为布加替尼67% vs克唑替尼43%。无论是接受或未接受过一线化疗的患者，布加替尼的PFS及1年PFS率都有优势。亚组分析，亚洲患者中布加替尼的PFS也优于克唑替尼。与克唑替尼相比，布加替尼的ORR有较好的趋势（60% vs 71%），P=0.0678。在1年的缓解持续时间率，布加替尼优于克唑替尼（75% vs 41%）。

基于ALTA试验，FDA批准布加替尼用于ALK阳性NSCLC的二线治疗。该研究是一项随机II期试验，A组患者每日一次接受90 mg剂量治疗；B组中的患者首先以90mg引导7天，然后每天接受180mg剂量。试验共纳入222例经克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者。

结果显示，研究者评估ORR为A组45%，B组54%；IRC评估ORR为A组48%，B组53%。两组中位起效时间为1.8m及1.9m，见效迅速。中位PFS为A组9.2m，B组12.9m。IRC评估的中位颅内PFS，A组为15.6个月，B组为18.4个月。IRC评估的颅内ORR为A组42%，B组67%。

2.二代ALK-TKI对比，布加替尼更胜一筹

在调整匹配的间接对比（matching-adjusted indirect comparison，MAIC）中，以布加替尼的ALTA试验、色瑞替尼的ASCEND-1及ASCEND-2试验、艾乐替尼的NP287961及NP28763试验的患者数据进行对比。将所有患者的关键基线进行平衡调整后，与色瑞替尼比较，布加替尼的中位PFS更佳（ALTA对比ASCEND-1及2分别为：15.7m vs 6.9m，18.3m vs 7.2m），同时OS也更长（ASCEND-2为14.9m，ALTA为27.6m）。与艾乐替尼相比，布加的PFS更佳（布加17.6m vs 艾乐8.2m/8.9m），OS结果无法对比。三者ORR相似。另外，下图给大家展示2016年ASCO大会上发布的三者对比。

3.布加替尼力挽C797S顺式突变，突破奥希替尼耐药

EGFR突变患者一代耐药后仍有三代药可用，但三代药奥希替尼（俗称9291）同样会发生耐药，应对也较为棘手。在9291耐药后处理中，布加替尼发挥到一定的作用，小编这里给大家赘述。

患者，女，66岁，无吸烟史，2011年2月被诊为、肺腺癌（IV期）伴纵膈淋巴和胸膜转移。同年4月，患者口服吉非替尼，1个月后病情得到部分缓解。20个月后（2013年1月），肺部病灶开始进展。患者改用口服奥希替尼（80mg，qd）。经过一个月，病灶明显缩小。然而1年后，肺部病灶再次增大。患者进行了血浆基因检测，显示EGFR三突变阳性：21-L858R突变（丰度6.0%）、20-T790M突变（丰度1.7%）及20-C797S顺式突变（丰度0.6%）。

患者采用9291+贝伐单抗的治疗方案。经过6个月治疗（2周期），肺部病灶缩小，且症状明显缓解。4个治疗周期后，疾病进展。患者前后经历多次耐药，此时治疗已非常棘手。基于近期试验——布加替尼联合EGFR-TKI可以克服出现T790M及顺式C797S突变的三代TKI耐药情况，患者在原治疗基础上（9291+贝伐），加用布加替尼（100mg，qd）。1个月后肿瘤病灶明显缩小，达到部分缓解！2个月后行基因检测，基因突变丰富度居然减少了！患者目前为止没有出现明显的不良反应，至今还在维持三药联用的方案治疗。

加用布加替尼前后对比

五、克唑替尼：ALK/ROS1/MET经典老药

克唑替尼是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS1的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。至今为止，克唑替尼已经被FDA批准用于治疗ALK/ROS1阳性的非小细胞肺癌，对于MET突变的非小细胞肺癌已经获得了突破性疗法的认定。

1.克唑替尼是ALK经典抑制剂

克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善并延长的总生存期。FDA已经批准克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者。但是靶向药物都有一个短板就是耐药，使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。

2.克唑替尼是ROS1唯一获批药物，有效率为72%！

2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌，这项批准是基于一项I期扩展试验，在试验中，克唑替尼（250mg次/天）治疗ROS1融合的肺癌患者，有效率ORR可达72%，50例患者中有33例达到部分缓解。疗效持续中位时间为17.6个月，中位PFS为19.2个月。

3.克唑替尼治疗MET14突变肺癌，有效率44%，也是MET扩增可选药物

FDA授予克唑替尼作为晚期MET 14突变的NSCLC患者含铂化疗失败后二线治疗的突破性疗法地位。此项授予是基于PROFILE1001的研究中亚组，该亚组中包含21例MET 14跳读的NSCLC患者。共纳入21例患者，给予克唑替尼250mg bid的治疗。不得不提的一点是患者的病理类型，16例属于腺癌患者，但有3例属于肉瘤样患者，1例为腺鳞癌患者，1例为鳞癌患者。在治疗线数上，有3例患者属于初治，12例患者接受过一次治疗，6例患者接受过2线以上的治疗。

结果显示：在18例可评价的患者中，8例（44%）的患者出现了部分缓解，9 (50%)呈现疾病稳定，无一例进展。疾病控制率100%！主要的不良反应都是1/2级。还有1例出现了3级的水肿以及1例3级的心动过缓。无4级AE出现。

六、卡博替尼：多靶点，用途广泛

1.卡博替尼的多靶点属性

卡博替尼是一种口服的多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性，这些酪氨酸激酶受体参与了肿瘤发生、转移、血管生成和微环境维持等，与众多实体肿瘤的形成密切相关。

2.卡博替尼被唯一推荐用于治疗RET突变肺癌，有效率28%

RET重排在肺癌的发病率与ROS1一致，1%-2%，且与其他基因互斥。也主要在不吸烟或少吸烟的年轻肺腺癌患者身上出现。针对RET重排的肺癌患者，药物较为稀少，卡博替尼是首要且唯一被推荐的，有效率在28%。

除此，还有ROS1、MET等靶点。与PD1联合也获得多种临床效果。

七、白蛋白紫杉醇：升级版化疗药，高效低毒

白蛋白紫杉醇即注射用白蛋白结合型紫杉醇，是一种不含聚氧乙烯蓖麻油、以人血白蛋白作为药物载体与稳定剂，用药前不需要要抗过敏治疗。药物在体内浓度持续时间更久。2012年10月获批用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。

1.JCO: 白蛋白结合型紫杉醇+卡铂对非小细胞肺癌的疗效更优于溶剂型紫杉醇+卡铂

JCO杂志上发布了一项Ⅲ期的临床试验，表明对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，白蛋白结合型紫杉醇（nab-PC）方案的疗效要优于溶剂型紫杉醇（sb-PC）。特别是针对鳞癌患者，nab-PC的疗效非常好。

研究发现，nab-PC组的ORR为33%，显著高于sb-PC组的25%（P= 0.005）。对于鳞癌患者，nab-PC更为有效，ORR分别为41％和24％(P<0.001)。而在非鳞癌患者中，nab-PC疗效与SB-PC相似（分别为26％和25％，P=0.808）。

不良反应方面，在nab-PC组中，≥3级的神经病变，白细胞减少，关节痛以及肌痛发生率显著减少，而在sb-PC组，血小板减少和贫血的发生率较低。

总而言之，nab-PC相对于sb-PC，一线治疗晚期非小细胞肺癌患者具有良好的疗效，且神经病变的毒性也较小。

2.新用法：阿特朱+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇，获得FDA补充申请许可

近日，美国FDA宣布已经接受罗氏公司为Tecentriq（atezolizumab）递交的补充生物制剂许可申请（sBLA），用于与化疗（卡铂和白蛋白结合型紫杉醇）相结合，作为一线疗法治疗不携带EGFR/ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。这一申请有望在2019年9月2日之前得到批复。

本次sBLA的申请是基于3期试验IMpower130的试验结果。该研究达到了其主要终点：中期试验结果显示，与一线单独使用化疗的对照组相比，Tecentriq加化疗的组合疗法不仅显著提高患者的总生存期（中位OS为18.6个月，对照组为13.9个月），还显著减少患者疾病进展和死亡的风险（中位PFS为7.0个月，对照组为5.5个月）。此外该组合疗法的安全性与单个药物的已知安全性一致，没有发现新的安全问题。

八、PD1单抗代表K药，肺癌治疗新方法

免疫治疗是近几年肿瘤治疗领域的变革。目前在肺癌已经占据重要地位。以K药为代表展示一下。

2018年10月31日，默沙东（MSD）公司宣布，美国FDA批准该公司研发的帕博利珠单抗（K药）联合卡铂、紫杉醇/白蛋白紫杉醇用于鳞状非小细胞肺癌一线治疗。从今以后，不论PD-L1的表达水平，帕博利珠单抗可以应用于所有初治的非小细胞肺癌患者。

悉数K药在肺癌里走过的路，道阻且长，但也是不负众望。

2015.10.02，接受一线TKI治疗失败后/一线化疗后的PDL1阳性的转移的非小细胞肺癌患者

2016.10.24，一线治疗PD-L1表达≥50%且EGFR、ALK阴性的非小细胞肺癌患者

2017.05.10，联合培美曲塞、卡铂一线治疗非鳞非小细胞肺癌患者

2018.10.30，联合卡铂、紫杉醇/白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状非小细胞肺癌

基于帕博利珠单抗在KEYNOTE-407研究中的表现，FDA才如此迅速批准K药的新适应症。试验共入组559例患者，并按1:1随机分配接受帕博利珠单抗200mg或安慰剂治疗，连用35个周期联合4个周期的卡铂，和研究者选择的紫杉醇或白蛋白紫杉醇。

相比于安慰剂联合化疗，帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗可以显著提高患者的ORR（57.9% vs 38.4%），延长患者的OS（HR 0.64，95%CI 0.49-0.85，P=0.0008）和PFS（HR 0.56，95%CI 0.45-0.70，P<0.0001）。

试验结果表明，肺鳞癌患者无论PD-L1表达水平如何均可以从帕博利珠单抗联合化疗中获益，基于这项KEYNOTE-407研究，FDA正式批准帕博利珠单抗联合卡铂、紫杉醇/白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状非小细胞肺癌。