大医治未病，脑转防未然：一线靶向药物如何选择？

今天我们针对肺癌患者的脑转移写一篇文章，希望尽可能全面地涵盖相关的知识点。

 

本文针对的是肺癌中EGFR基因突变的非小细胞肺腺癌患者，尤其是初次诊断就发现脑部转移的患者。这部分患者有一个最紧要的问题，就是如何处理脑部病灶。

 

下面我们分几个部分来分别阐释这个问题：

 

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EGFR阳性肺癌脑转移的风险

 

EGFR基因突变在亚裔非小细胞肺腺癌中的概率约为50%左右，还算是一个比较高的患者群体，这部分群体有不少的靶向药物可以选择，算是不幸中的幸运。

 

但是如果发现存在脑部转移的情况，则患者的生存期往往很短，他们在选择靶向药物的时候可能就需要尤为谨慎。

 

从下图我们可以看出，EGFR突变患者中枢神经系统转移的风险是很高的，约有44%的患者会出现中枢神经系统转移，包含脑转移和脑膜转移。而一旦出现上述转移，患者的生存期往往很短，脑转移患者的中位总生存期为16-18个月，而脑膜转移患者的中位总生存期仅为4.5-11个月。

 

 

如果患者存在EGFR基因突变，则随着时间的延长，他们可能会有越来越高的风险出现脑部转移。

 

如下图所示，一年出现脑部转移的概率是34.2%，而三年后出现脑部转移的风险高达46.7%，而且我们还可以看出，脑转移直接影响了患者的生存期。因此患者应该在确定病情的时候，就该考虑脑部转移和药物控制的问题。

 

 

如果患者最开始的治疗效果较好，但是后面出现复发了，那么复发的病灶多大概率会出现在脑部呢？

 

这个概率还真不小，如下图右半部分的统计图中所示，相比EGFR阴性的患者，EGFR阳性肺癌患者脑部转移复发风险高出一大截。

 

 

既然EGFR患者脑部转移是一个很严重的问题，那么我们该如何正确地选择靶向药物来控制脑部转移情况呢？

 

我们来接着往下看。

 

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靶向药物入脑能力哪家强？

 

EGFR基因突变阳性的肺癌患者，目前可以选择的靶向药物有一代的靶向药物厄洛替尼（特罗凯）、吉非替尼（易瑞沙）、埃克替尼（凯美纳）；二代靶向药物有阿法替尼、达克替尼；三代靶向药物有奥希替尼（泰瑞沙）。

 

当然这些药物口服吃下去，在一定时间后血液里的药物浓度就达到一定数值，可以对脑部外的病灶进行控制，但是因为血脑屏障的原因，这些药物透过血脑屏障的能力是不同的。

 

如下图所示，很明显一代药物中厄洛替尼（特罗凯）比吉非替尼的入脑能力更好，但是我们看下图的左半边，相比阿法替尼、埃克替尼、吉非替尼，厄洛替尼的入脑能力是最好的，但仍然不是特别好，厄洛替尼的Kpuu, brain数值没有超过0.3，而超过0.3，才会认为一个药物能较好地透过血脑屏障。

 

 

我们接下来在看三代药物奥希替尼，这个药物可以很好地穿过血脑屏障。如下图所示，相比吉非替尼、CO1686和阿法替尼而言，奥希替尼的入脑能力显然是高出了一大截。而且奥希替尼的Kpuu, brain数值为0.39，超过了0.3，因此可以认为奥希替尼有比较好的入脑能力。

 

 

我们看上图的右半部分，我们会注意到，CO-1686的入脑能力也是很差的，很多患者会将这个药物作为三代药物来用，这里可能提醒大家，如果患者出现了中枢神经系统转移，一定要谨慎使用CO-1686，何况这个药物目前并没有上市。

 

关于药物的穿过血脑屏障的能力，我们就给大家介绍到这里，下面我们来看一项研究，看看实际临床应用上，奥希替尼对脑部转移灶的控制能力。

 

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脑转移肺癌一线使用奥希替尼效果更好

 

这是一项3期临床研究，主要研究奥希替尼对标易瑞沙或特罗凯在脑转移肺癌患者的一线治疗的疗效情况，所谓的一线治疗就是患者确诊病情后使用的第一种治疗药物。

 

556名肺癌患者，被随机地分为两组，一组患者服用奥希替尼，另外一组患者使用标准EGFR-TKI（易瑞沙或者特罗凯）。

 

约有200名患者进行了脑部扫描，其中128名患者具有可测量、或不可测量的中枢神经系统病灶。其中有41个患者具有一个可以测量的中枢神经系统病灶，这41个患者可以通过使用脑部扫描，观察病灶的缩小情况，来评估药物对脑病灶的控制情况。

 

 

如上图所示，对于存在脑部可测量、或不可测量的128名患者，一线使用奥希替尼，患者的中枢神经系统无进展生存期PFS显著优于使用标准EGFR-TKI的患者，后者的中位PFS为13.9个月，奥希替尼的中枢神经系统中位PFS尚未达到。一线奥希替尼的客观应答率是66%，标准EGFR-TKI的客观应答率是43%，奥希替尼多出了20%个百分点。

 

如果将范围进一步缩小，只观察中枢神经系统病灶是可测量的那41个患者，则奥希替尼的治疗应答率是91%，而标准EGFR-TKI的治疗应答率是68%。奥希替尼的患者经历脑部病灶进展的风险低于标准EGFR-TKI的治疗。

 

 

我们再看上面这张图，一线使用奥希替尼后，有5个患者中枢神经系统病灶完全消失，达到了完全缓解，也就是红色的柱图。而标准EGFR-TKI的患者，没有患者的中枢神经系统是完全缓解的。因此对于存在中枢神经系统转移的患者，一线奥希替尼受益是比较明显的。

 

 

我们知道如果患者出现了脑膜转移，那会是非常棘手的事情，这一研究就包含了这么几个患者。他们分别在一线使用了奥希替尼或者标准的EGFR-TKI。我们看上面这张表，脑膜转移的患者，有四个患者出现了完全缓解，也就是病灶完全消失，这四个患者都是使用奥希替尼的。因此如果是比较凶险的脑膜转移，相比使用其他靶向药物，患者使用奥希替尼更有助于控制其病情。

 

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奥希替尼预防脑转移

 

奥希替尼不仅对已经发生了脑转移的患者有较好的疗效，即可以通过使用奥希替尼治疗脑转移灶。对于没有发生脑转移的患者，一线使用奥希替尼的获益是可以预防脑转移。

 

 

上图是FLAURA研究的一项数据，奥希替尼和标准治疗（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR阳性突变的非小细胞肺癌。治疗6个月的时候，奥希替尼组的中枢神经系统进展风险为5%，标准治疗组的中枢神经系统进展风险为18%。在12个月的时候，中枢神经系统进展的风险在两组患者的比例分别是8%和24%，相差了3倍，因此相比标准治疗方案，奥希替尼一线治疗EGFR阳性肺癌患者不仅具有良好的中枢神经系统疗效，同时降低了患者中枢神经系统进展的风险。

 

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预防T790M的产生

 

临床研究发现，在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌中一线使用不同的药物，其相应的耐药基因突变是不同的。如下图所示：

 

 

如果患者在一线使用标准靶向药物，如易瑞沙或特罗凯，则后面主要的耐药基因突变是T790M，在二线使用泰瑞沙的时候主要会出现继发性耐药突变C797S、MET扩增等。而如果患者在一线使用泰瑞沙耐药后，相应的耐药突变是C797S或者MET基因扩增，但是没有T790M突变。也就是泰瑞沙的一线治疗是预防T790M出现的。这样的话，相比二线使用泰瑞沙出现19del/T790M/C797S棘手突变，如果是19del和C797S突变则可以使用一代靶向药物，后面仍有相应的治疗措施。

 

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奥希替尼控制脑病灶实例

 

下图是一个典型案例，图A是患者在2013年8月的脑核磁，白色箭头指示脑转移灶。图B指示服用奥希替尼两个月后的脑部核磁，显示脑转移灶完全消失了。

 

 

结语：

 

我们对EGFR阳性的肺癌的中枢神经系统转移情况作了梳理，并对出现中枢神经系统转移的概率多了归纳。另外比较了目前市面获批的靶向药物的入脑能力。最后给大家分享了一篇奥希替尼一线治疗EGFR阳性突变但脑转移的患者研究，对照组的患者使用易瑞沙或特罗凯。

 

研究数据表明，对于初次确诊就发现脑转移的肺癌患者，直接使用奥希替尼可带给他们更好的生存获益，尤其是存在脑膜转移的患者。

 

相比其他靶向药物，奥希替尼具有更好的入脑能力，不仅可以对脑病灶有较好的治疗作用，还可以预防脑转移和T790M突变的产生，而这可以带给患者更好的生活质量。

 

参考文章：

Reungwetwattana T, et al., CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer, J Clin Oncol. 2018 Aug 28:JCO2018783118.