肺癌是中国癌症中的第一杀手，无论发病人数还是死亡人数都排第一。
但并不是所有的肺癌都一样。首先早期和晚期是不同的，而即使都是晚期肺癌，它也不是一种病，而是很多种不同疾病的组合。按照显微镜下的形态来区分（也叫病理分型），肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，而非小细胞肺癌又可以进一步分为鳞癌，腺癌和大细胞癌。
肺鳞癌是很常见的一种肺癌亚型，占了所有肺癌的30%左右。同时，它也是一种非常特别的亚型。
● 它和吸烟密切相关，90%以上的鳞癌患者都是吸烟者（不吸烟的以腺癌为主）。
● 它突变基因中TP53、FGFR、DDR2较多，而很少有EGFR或ALK突变，因此腺癌治疗中主流的EGFR和ALK靶向药物对它基本无效，以往几乎只有化疗这个选择。
所以，我一直呼吁大家戒烟。因为它不仅会导致肺癌，而且还经常导致一种不太好治疗的肺癌。
但三十年河东，三十年河西。
虽然肺鳞癌从靶向药受益不大，但随着肿瘤免疫治疗，尤其是PD1抑制剂药物的横空出世，肺鳞癌却成为了整体响应最好的肺癌亚型之一！
今天我们就一起看看肺鳞癌的免疫治疗数据，以及为啥它对免疫治疗响应比较好。
（图：显微镜下的肺鳞癌）
大家如果去看有关肺癌的免疫治疗临床试验，就会发现，无论是O药还是K药，鳞癌经常被单独拿来研究。
比如，2015年的一篇经典《新英格兰医学杂志》文章就公布了O药（Nivolumab，中文名欧狄沃）针对肺鳞癌的二线治疗结果。
在已经对一线化疗耐药的肺鳞癌患者中，使用O药的效果显著优于二线化疗，患者死亡风险下降了41%。最重要的指标，是生存期的区别。中位生存期，O药是9.2个月，化疗是6个月。在一年的时候，O药组有42%的患者还活着，而化疗组只剩下了24%。
这些数据都毫无争议地证明了，免疫疗法对肺鳞癌有效，而且确实能延长患者寿命。
这文章中还有个数据值得关注，就是在针对肺鳞癌的治疗中，似乎无论PD-L1蛋白表达量如何，患者都可以明显受益。这和其它肺癌类型，尤其是腺癌看起来不太一样。
从下图可以看出，无论用1%，5%还是10%作为分界线，各个亚组的鳞癌患者都是受益的。
无独有偶，今年公布的K药和化疗组合一线治疗肺鳞癌的结果也是阳性的。
而且仔细分析后，也同样发现无论癌细胞是否表达PD-L1，免疫疗法都是有效的。
问题来了，为什么PD1类免疫治疗对肺鳞癌的效果好呢？
最主要的原因之一，就是前面讲的：90%的肺鳞癌都是抽烟的产物！
是的，虽然我不想鼓励大家抽烟，但抽烟导致的非小细胞肺癌，确实更有可能从免疫治疗中获益。
为什么呢？
吸烟肺癌患者对免疫疗法响应比较好，和他们对靶向药物响应不好的本质原因其实一样，那就是：抽烟导致的肺癌基因（DNA）突变多，比较混乱！
无论是否吸烟，肺癌都是基因突变和免疫逃逸的产物。随着基因测序的普及，科学家第一次系统性地对比了吸烟和不吸烟肺癌的DNA，发现了令人震惊的结论：
虽然癌症表面看起来相似，但吸烟者肺癌中基因突变的数目是不吸烟者中的10倍还多！不吸烟或偶尔吸烟者的肺癌基因平均突变数是18，最多的一个也仅是22个，而长期吸烟者的平均基因突变数是209，最多的一个吸烟病人高达1363！
吸烟者肺癌之所以突变多，有两个主要原因：
第一，烟雾中含有超过50种强致癌物质，能直接诱导基因突变。
第二，烟雾对肺部的损伤很大，会导致组织坏死，人体本身的能力会努力去修复这样的组织，主要办法就是诱导干细胞生长分裂，产生新细胞来弥补坏死组织，长期吸烟就会产生反复的“破坏-修复-破坏-修复”。任何一次干细胞的生长分裂都有产生突变的可能性，因此这种长期的破坏-修复循环会积累大量的基因突变。
很多事情都是双刃剑！基因突变多的肿瘤在面对不同类型药物的时候，出现了截然不同的反应：
● 对直接杀伤癌细胞的药物，比如化疗和靶向药物，容易出现耐药。因为肿瘤细胞基因突变越多，越容易进化出抗药性！
● 对激活免疫系统的药物，比如PD1抑制剂，响应可能更好。因为肿瘤细胞基因突变越多，长得和正常细胞差别越大，越容易被激活的免疫细胞识别！
这并不是理论，2014年底，几乎同时，3篇《自然》，1篇《新英格兰医学杂志》的顶级研究文章发表，从不同角度证明了PD1免疫疗法对突变基因数量多的癌症效果更好！
（图：两个免疫细胞正在攻击癌细胞）
看到这里，或许有人忍不住会问：“一位不吸烟的肺癌患者，能否立刻开始吸烟，提高基因突变数量，从而增加免疫治疗起效的可能性？”
这是一个很有趣的问题，答案是：千万别！
第一，除了癌症，吸烟可能对患者和身边家人带来的各种健康危害，比如肺部疾病，心血管疾病等。
第二，吸烟导致肺癌的基因突变多，并不是短期产生的，而是多年积累，缓慢进化出来的，所以临时抱佛脚抽烟，是无法“制造”出高突变的肺癌的。
第三，过往大量数据显示，吸烟癌症患者更容易复发，治疗更容易出现各种副作用并发症。
毫无疑问，免疫治疗是送给吸烟肺癌患者的礼物，让这些以往治疗效果很差的人有了新的希望。但如果以往不吸烟，即使不幸得了肺癌，也千万不要开始，因为并没有证据显示有任何好处。
科学在快速进步，希望越来越多肺癌能成为慢性病。
致敬生命！
参考文献：
1:Genetic Changes in Squamous Cell LungCancer: A Review. J Thorac Oncol. 2012 May; 7(5): 924–933.
2:Nivolumab versus Docetaxel in AdvancedSquamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:123-135
3:Pembrolizumab plus Chemotherapy for SquamousNon–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Sep 25.
4:Genetic basis for clinical response toCTLA-4 blockade inmelanoma. N Engl JMed. 2014 Dec 4;371(23):2189-99.
5:Predictive correlates of response to theanti-PD-L1 antibodyMPDL3280A in cancer patients.Nature.2014 Nov27;515(7528):563-7
6:Predicting immunogenic tumour mutationsby combining mass spectrometry andexome sequencing. Nature. 2014Nov27;515(7528):572-6
7:Checkpointblockade cancer immunotherapytargets tumour-specific mutant antigens.Nature. 2014 Nov 27;515(7528):577-81
本文仅供医学药学专业人士阅读
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