肺鳞癌免疫治疗病例分享

近年来，免疫治疗出现在肿瘤治疗领域，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫药物基于突出的疗效和良好的治疗耐受性颠覆了既往肿瘤治疗格局，带来了日新月异式的快速发展。同时，也很快在我国肿瘤患者中开展大规模临床试验，并获批用于临床实践。

 

为此，特别设立“NSCLC免疫治疗系列病例分享专题”，邀请我国肺癌领域多家团队，分享临床实践中免疫治疗相关的病例，阐述对免疫治疗机理的理解、临床策略制定的思考与理论基础。希望通过系列病例的分享与诊疗理念的分享，能够加深广大读者对肺癌免疫治疗药物的认识、为今后优化肺癌治疗临床策略提供帮助，从而进一步提高我国肺癌诊疗疗效，为患者提供最大程度获益。

 

诊疗团队  中国医科大学附属第一医院

病例提供  张凌云

病例点评  金波  刘云鹏

 

病例详情

 

病史介绍

 

患者，男性，60岁。2017年4月无明显诱因出现咳嗽，偶伴少量白色粘液痰、伴胸闷。就诊当地医院行抗炎治疗未见好转。

 

各项检查

 

2017年9月咳嗽及咳痰加重、并出现痰中带血。就诊当地医院行胸部CT示，左肺中心性肺癌伴阻塞性肺炎可能性大，部分左肺动、静脉分支受侵；纵隔淋巴结肿大。

 

2017年10月30日完善支气管镜检查示，左二级隆突锐利，左下叶背段支气管口可见外压狭窄；左上叶支气管口可见新生物突入管腔。病理诊断为肺鳞状细胞癌。免疫组化示，TTF-1（-）、NapsinA（-）、P63（+）、P40（+）、CD56（-）、Ki67（10%+）。

 

临床分期  肺鳞癌，T4N2M0，ⅢB期。

 

治疗过程

 

一线治疗 

2017年11月至12月，于外院行GP方案化疗2个周期，具体剂量为吉西他滨2.0 g（d1、d8）+顺铂60 mg（d1、d2）。2周期后疗效评价为疾病稳定（SD缩小）。

 

2018年1月11日2月27日，就诊于我院放疗科行肺部立体定向调强放射治疗，具体剂量为60 Gy/30 f。

 

后未行系统治疗。

 

疾病进展 

2018年6月21日因咳嗽、胸痛就诊于外院。胸部CT示（下图）右颈部、纵隔新发肿大淋巴结，双肺多发转移灶。

 

二线治疗疗前胸部CT图像

 

二线治疗

2018年7月9日就诊我院，使用纳武利尤单抗180 mg（d1）。末次治疗时间为2018年10月15日，共行8个周期治疗。

 

疗效评价示，用药一周期后患者咳嗽、胸痛症状即明显缓解。治疗6周期后右颈部及纵隔淋巴结缩小近消失（下图），评效为部分缓解（PR）。肿瘤标志物水平同时下降。

 

二线治疗6周期后胸部CT图像

 

治疗过程中出现相关不良反应主要为低白蛋白血症、低镁血症、淋巴细胞计数减少和白细胞计数减少，且均为Ⅰ级。

 

点评与思考

免疫治疗在肺癌患者治疗中发挥的作用

 

金波教授

 

肺鳞癌治疗手段十分有限，亟需新药物与新方案出现

 

近年来，伴随着各种靶向药物的上市，肺腺癌患者中60%左右伴有驱动基因突变的患者都获得了相应的靶向治疗，提高了生存和生活质量。但与之相较，肺鳞癌领域在驱动基因的研究上一直裹足不前，多年无治疗突破。

 

首先，肺鳞癌患者存在驱动基因比例较少；其次仅有的几个已知靶点，在研药物的疗效都不尽如人意，鲜有新药获批。与肺腺癌比起来，肺鳞癌的治疗手段十分有限，仍以化疗为主要治疗方式。

 

从机制出发，看免疫治疗在肺鳞癌中的可行性

 

2013年《自然》（Nature）杂志上发表了一篇很有影响力的文章。其中分析了很多种肿瘤的体细胞突变频率，并且予以排序。可以看到除了黑色素瘤之外，肺鳞癌是体细胞突变频率第二位的肿瘤，腺癌排在其后。也就是说，肺鳞癌是一种突变负荷（TMB）很高的肿瘤。TMB也正是最近随着免疫治疗开展起来的同时被关注的标志物。这也从机制角度提示，免疫治疗在肺鳞癌中或能够发挥明确的治疗作用。

 

循证研究进一步印证免疫治疗为肺鳞癌患者带来的获益

 

CheckMate 057研究是纳武利尤单抗针对二线肺鳞癌的全球Ⅲ期临床研究。共纳入272例ⅢB/Ⅳ期鳞状NSCLC患者，按1︰1随机分组到纳武利尤单抗或多西他赛化疗治疗组。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、PFS、PD-L1表达与疗效的关系以及安全性、生活质量。结果显示，与多西他赛化疗对照组相比，纳武利尤单抗显著延长二线肺鳞癌患者OS[9.2个月对6.0个月，风险比（HR）为0.59，死亡风险降低41%，P＜0.001]。研究充分奠定了纳武利尤单抗二线肺鳞癌治疗的新标准。

 

2015年3月4日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了纳武利尤单抗用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性NSCLC，成为第一个在肺癌显示生存疗效的PD-1抑制剂，为肺鳞癌患者带来希望。

 

同时，在中国患者开展的CheckMate 078研究中，同样验证纳武利尤单抗在鳞癌患者中的有效性，试验组与对照组OS分别为12.3个月和7.9个月，HR为0.61。可见中国鳞癌患者免疫治疗获益更显著，并且耐受性良好。本例患者的诊疗过程也充分印证了循证研究结果。

 

随着纳武利尤单抗在中国上市，临床工作中现实的问题是如何更好地发现有效的人群以及如何提高肺鳞癌二线治疗时的免疫药物有效率？联合会不会更好？联合什么？化疗还是放疗？抗血管新生还是免疫联合（I-O加I-O）？期待更多的循证医学证据，为肺鳞癌患者争取最大程度的生存获益。

 

本文来源：中国医学论坛报今日肿瘤