亮剑！免疫治疗决胜小细胞肺癌

小细胞肺癌（SCLC）在所有肺癌中占比约15%，它的特点是分化程度低，恶性程度高，倍增时间短，治疗手段匮乏，可以说让人谈之色变，一直都是肺癌中的老大难。

 

小细胞肺癌对放化疗非常敏感，即通过放化疗治疗效果非常好，初期客观缓解率远高于其他肺癌。

 

然而，复发和进展是常态，小细胞肺癌没有发现相应的治疗靶点，没有靶向药可用，只能再次放化疗，导致患者的5年生存率仅为5%左右。

 

肿瘤免疫治疗作为一种创新的癌症治疗方式，它并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤。按照其作用机制和设计方法，主要分为两大类（图1）：

 

一种是把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去定位，并造成杀伤，这种疗法就是细胞免疫疗法。另一种是解除肿瘤对免疫的屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤产生攻击，这种疗法就是免疫检查点抑制剂疗法。

 

图1  肿瘤免疫治疗分类

 

免疫检查点抑制剂是目前国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂，它们通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，重新开启人体自身免疫系统来对抗癌症。

 

近年来，以PD-1为代表的免疫肿瘤治疗方案，引领了晚期肺癌治疗的变革，为患者带来了新希望！然而，免疫疗法获得的突破大都集中于非小细胞肺癌，小细胞肺癌亟待免疫疗法的垂青。

 

今年8月，大家熟知的免疫治疗药物Opdivo（O药）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于小细胞肺癌的三线治疗。

 

虽然O药获批了，但毕竟只限于三线治疗，受益人群有限。如果免疫疗法能用于小细胞肺癌一线，将大大拓展应用范围，让广大的小细胞肺癌病友看到新的希望。

 

终于，皇天不负有心人，在今年的世界肺癌大会上，罗氏公司正式公布了其PD-L1抗体atezolizumab （T药，阿特朱单抗）联合化疗，用于晚期小细胞肺癌一线治疗的三期临床试验最新数据，并将研究成果同步发表在顶尖的医学杂志《新英格兰医学杂志》上（图2）。

 

图2  发表在《新英格兰医学杂志》的论文

 

一起来看看这个被称作IMpower133研究的突破性成果，IMpower133研究旨在广泛期小细胞肺癌一线治疗上评估T药联合EP（依托泊苷联合铂类）化疗组合疗法的疗效和安全性。

 

结果表明，相比标准化疗方案，免疫联合化疗取得完胜，具体表现在以下几个方面：

 

1、中位总生存期：联合组12.3个月，化疗组10.3个月，12个月的OS率两组分别为51.7% vs 38.2%，且各亚组分析均观察到与总体人群一致的结果。联合组胜（图3）！

 

2、中位无进展生存期：联合组5.2个月，化疗组4.3个月，6个月的PFS率两组分别为30.9% vs 22.4%，12个月的PFS率两组分别为12.6% vs 5.4%，联合组胜（图4）！

 

3、中位持续缓解时间：联合组4.2个月，化疗组为3.9个月，联合组胜！

 

4、安全性：两组治疗不良事件（AE）的发生率相当，任意级别的AE发生率，联合组和化疗组分别为100%和96.4%，3-4级AE两组分别为67.2%和63.8%。联合组最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少、贫血和中性粒细胞计数下降。

 

 

这些临床数据说明，相比标准化疗方案，免疫疗法联合化疗一线治疗小细胞肺癌，副作用相当条件下，显著提高生存期，小细胞肺癌患者可以从免疫联合化疗中取得长期生存效益。

 

IMpower133是20多年来首次在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗中显示出比当前标准治疗有显著OS改善的研究，T药+依托泊苷和卡铂很可能成为ES-SCLC一线治疗的新标准，尤其是对TMB很高、没有脑转移、没有肝转移的患者。

 

面对棘手的小细胞肺癌，我们终于有了更多的办法了。同时是否意味着，阿特朱单抗与化疗同时使用取得的重大成功，对治疗极度恶性的肿瘤有着一定的参考意义？

 

参考文献：

1. Liu S, Mansfield A, Szczesna S, et al. IMpower 133: Primary PFS, OS and Safety in a PH1/3 Study of 1L Atezolizumab + Carboplatin + Etoposide in Extensive-Stage SCLC. Presented at: the IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26; Toronto, Canada. Abstract PL02.07.

2. Liu S, Mansfield A, Szczesna S, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. NEJM. 2018;doi:10.1056/NEJMoa1809064

3. Horn L, Mansfield AS, Szczesna A, Havel L, Krzakowski M, Hochmair MJ, et al. (2018). First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med.