当肺癌的“EGFR突变”遇上“高肿瘤突变负荷TMB”

肺癌中的非小细胞肺腺癌有较高的比例是EGFR基因突变，当出现这个基因突变之后病人可以使用靶向药物如特罗凯、易瑞沙等进行靶向治疗。

 

目前大热的PD-1类药物如O药和K药也已经相继获批上市，预测PD-1类药物的生物标志物有PD-L1表达，肿瘤突变负荷TMB和微卫星不稳定性MSI。

 

通常来说，如果肿瘤细胞PD-L1表达高（≥50%），肿瘤突变负荷TMB高，微卫星不稳定性高（MSI-H），则病人使用PD-1效果会好。

 

之前已经给大家科普过，对于EGFR突变而言，使用PD-1的效果不好，一般是不推荐使用PD-1类药物进行治疗的。

 

但如果是EGFR突变，肿瘤突变负荷TMB却很高的情况呢？

 

这种情况下PD-1会有效吗？

 

答案是否定的。

 

文献研究表明，EGFR基因突变和高TMB这两个指标如果碰到一起，病人使用EGFR靶点靶向药物疗效往往较差，TP53基因突变往往发生在高TMB的病人中。

 

相比靶向药物使用前，病人EGFR靶向药物耐药之后的TMB要高很多，也就是高TMB在EGFR靶向药物治疗中甚至扮演了负面角色。

 

我们一起来看下这篇研究文献：

 

 

肿瘤突变负荷高则靶向治疗效果差

 

2010年1月至2017年9月，一共3077名肺癌患者的基因检测筛出了783名，这些病人具有EGFR基因突变，其中153名病人符合试验要求（从基因突变和用药策略来评估）。

 

这153名病人中的62%是不吸烟的，39%是L858R突变，92%的病人使用特罗凯作为第一次靶向治疗药物。

 

下面是这些病人的一些数据：

 

 

1）与EGFR野生型非小细胞肺癌病人相比，EGFR突变的病人TMB较低。

 

2）EGFR基因L858R突变的病人比19del病人的TMB更高。

 

3）EGFR突变肺癌病人的TMB高低不同，呈现一个较大的范围（0.82-17.9突变/Mb）

 

为了评估TMB对EGFR突变非小细胞肺癌使用靶向药物的影响，研究者根据病人的TMB数值，将其分为低TMB（≤2.83突变/Mb）、中TMB（2.84-4.85突变/Mb）、高TMB（＞4.85突变/Mb）。

 

结果如下：

 

 

1）停药前持续用药时间TTD这个指标看，中低TMB的病人显著长于高TMB的病人。

 

三组病人的停药前持续用药时间TTD分别为：17个月、16个月和10个月。

 

2）与高TMB的病人相比，低或中等TMB的非小细胞肺癌使用靶向药物总生存时间OS好，三组病人的OS分别为41个月（低TMB）、37个月（中TMB）和21个月（高TMB）。

 

3）TP53基因突变则病人靶向治疗效果较差，但是在低TMB、中TMB和高TMB病人中观察TP53的基因突变状态。

 

发现不管TP53突变与否，TMB高低对于靶向药物治疗疗效的影响都是存在的。

 

 

4）高TMB的非小细胞肺癌病人更常见TP53突变，另外PIK3CA和SMARCA4突变也常见于高TMB的肺癌病人。

 

5）30个病人在靶向药物使用前和靶向药物耐药后进行了TMB的检测，发现TMB在靶向药物耐药之后显著升高。靶向药物之前的TMB中位数是3.41突变/Mb，而靶向药物耐药之后是6.56突变/Mb。

 

 

TMB为何影响靶向治疗效果

 

TMB的定义就是每一段肿瘤细胞的基因序列上平均的突变数目，也就是越是这个数值高，则说明肿瘤细胞的基因序列里越是突变多，可能就被这些坏蛋们摸到一个突变，可以对靶向药物耐药，比如EGFR基因的T790M突变。

 

所以高TMB的病人使用靶向药物的疗效时间短，这个从理论上是合乎逻辑的。当本篇研究中也证明实际治疗确实如此。

 

细心的读者可能会注意到了，EGFR靶向药物耐药之后肿瘤突变负荷TMB增加了，而高TMB的病人往往可以从PD-1治疗获益。

 

那么是不是说明EGFR基因突变的病人在靶向药物耐药之后，可以使用PD-1药物治疗了呢？

 

对于这个问题，研究者推理这一策略可能不大管用。

 

靶向药物使用之前，就存在一些耐药的癌细胞亚克隆，靶向药物使用时候这些亚克隆数量增多，这导致TMB数值变高，这些原本就存在的癌细胞亚克隆数目增加并不会增加有效的免疫抗原。

 

也就是靶向药物治疗之前的高TMB是表明癌细胞的基因突变真是乱，有很多的免疫原被免疫T细胞识别。

 

而靶向药物耐药增加的TMB并不是真正增加这种免疫原，只是将原本存在的多种耐药癌细胞的数目增加了而已。

 

这个说法不是很好理解，当然也是研究者自己一家之言，不一定正确，实际情况如何需要参考真正的临床试验数据才能知晓。

 

 

当EGFR突变遇到高TMB，我们怎么办？

 

说完了上面的一些研究内容，那么我们推理如果EGFR是突变了。而且TMB是高的，那么究竟该怎么办？

 

有下面两个注意事项。

 

1）从治疗策略看，研究者的结论是根据EGFR突变选择靶向治疗，即便是靶向药物耐药之后TMB高了，也不支持选择免疫治疗。

 

2）当EGFR基因突变，而且TMB还是高的该怎么办？

 

这里没有更明确的指导策略，倒是有研究者评论本研究给出靶向药物联合化疗的治疗策略。关于这个读者可与主治医生沟通确定。

 

 

参考文献：

1、Cheng ML ,et al., Does TMB impact the effectiveness of TKIs in EGFR-mutant NSCLC? Clin Cancer Res. 2018 Sep 6.

2、Offin M, et al., Tumor Mutation Burden and Efficacy of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with EGFR-Mutant Lung Cancers.Clin Cancer Res. 2018 Jul 25