在肺癌病人实际治疗过程中，一直采取的治疗措施是先使用一代靶向药物，然后再根据基因变异情况使用新一代的靶向药物 ，这个也被称之为靶向药物的“顺序给药治疗”。
但是，这种治疗理念逐渐地被怀疑，因为如果直接使用新一代靶向药物，患者有可能获得更长的无进展生存时间，更低的毒性，以及对脑病灶的控制，因此也有不少专家呼吁直接在一线就开始使用新一代靶向药物。
目前，支持这两派的人都声称有临床试验证据，那么究竟哪种方式好？
昨天刚刚发布自然杂志子刊的一篇综述回顾了目前研究数据，做出了总结。本文为大家编译了这篇文章，带大家一起走进这个肺癌靶向药物使用次序的辩论世界：
首先说明，文献中的数据主要针对的是肺癌中最主流的两个靶向药物集群：
一个是针对EGFR基因的靶向药物，如易瑞沙、特罗凯和泰瑞沙；
另一个是针对ALK基因的靶向药物，如克唑替尼、艾乐替尼和劳拉替尼。
01
EGFR靶点的靶向治疗世界
EGFR第一代药物是易瑞沙、特罗凯和凯美纳，第二代药物是阿法替尼和达克替尼。
当病人使用第一代靶向药物的时候，会有50%的概率出现EGFR基因的T790M突变，使用第三代药物泰瑞沙（也称奥希替尼）治疗。
如上图所示，当第三代靶向药物耐药的时候，根据是否有C797S以及与T790M的构型来选择联合靶向治疗，或者化疗。
总体上EGFR靶点的靶向药物多，而且在不同的治疗时节都有很多选择和方式，在决定选择哪一种治疗策略的时候，需要结合病理分型和基因检测。
02
ALK的第一代药物是克唑替尼 ，但是耐药基因突变谱比较复杂，可能会涉及多个ALK基因位点，这个比例占到了56%，ALK的二代药物包含艾乐替尼、色瑞替尼、布格替尼（AP26113）、劳拉替尼（3922）。
相比EGFR靶点，ALK靶点的耐药机制更为复杂，而且ALK靶点的靶向药物往往比较贵。
因此在选择药物的时候应该有所抉择，最好结合病理分型和基因检测的结果来进行确定。
没有较好治疗策略的时候，可以试着参加临床试验或者进行化疗。
03
注意本文的下一代的靶向药物，对于EGFR靶点是指泰瑞沙，对于ALK靶点是指艾乐替尼、色瑞替尼、布格替尼和劳拉替尼。
我们先来看一下EGFR靶点不同靶向药物，在无进展生存时间这个维度的数值比较情况，很多临床试验给了我们一些参考和启示。
如上图所示，对于EGFR靶点，如果是先是一代，病人足够幸运是T790M突变阳性，然后再使用三代EGFR靶点药物，则无进展生存时间是最长的。
而且大家注意到一线使用达克替尼的PFS是14.7个月，如果加上二线泰瑞沙的10.1个月，那就是24.8个月，这自然是比一线使用泰瑞沙实惠。
这里所有的可能性是病人一代靶向药物耐药之后，要是存在T790M突变才可以。
围绕EGFR靶点，估计是否一线直接使用泰瑞沙，还需要继续争论一段时间。
之前有专家呼吁直接用新一代靶向药物，这不仅仅是提现在无进展生存时间PFS的相加的数目上，还会表现在新一代靶向药物对脑病灶的控制能力，以及对生活质量的改善。
以ALK基因突变为例，有22-23%的ALK突变的肺癌病人在诊断的时候就已经有了中枢神经系统转移，在使用第一代ALK靶向药物克唑替尼的时候这个比例增加到了45-70%，而新一代的ALK靶向药物如色瑞替尼、艾乐替尼的脑部病灶控制活性就好很多，使用色瑞替尼的病人有45%的病人有脑部病灶应答，艾乐替尼的病人则是64%有脑部病灶的应答。
标准剂量的布格替尼（AP26113）的脑部应答率达到了67%，脑部病灶中位无进展生存时间PFS达到了18.4个月。
而且如果病人使用过2种以上ALK靶向药物且脑部病情进展后，使用三代ALK药物劳拉替尼又可以获得42%的控制，劳拉替尼的脑脊液的渗透率可以达到75%。
也就是对于ALK突变的病人，直接使用新一代靶向药物，可能更好地可以控制脑部病灶的进展，可以改善生活质量。这就不单单是把PFS相加起来的数目问题了。
如上图所示，上面这个ALK靶点的靶向药物的临床试验表明，其实在一线使用克唑替尼似乎不是很有优势，而且克唑替尼对脑部病灶的控制较弱。
而如果再一线使用艾乐替尼、色瑞替尼则病人获益应该是最好的。
从上图来看，二线使用布格替尼的效果似乎优于艾乐替尼，但目前还没有布格替尼一线治疗ALK突变病人的治疗数据，而且最重要的是二代ALK药物对脑病灶的控制能力都不错，这对于病人的生活质量是影响很大的。
一个比较明显的加减法题目，病人一线使用克唑替尼，二线使用色瑞替尼的无进展生存时间总和是16.3个月，而一线使用色瑞替尼的PFS是16.6个月。
如果病人一线使用克唑替尼，二线使用艾乐替尼的PFS总和为10.9个月加9.6个月，总和为20.5个月，但是一线使用艾乐替尼的PFS是25.7个月。
也就是先用克唑替尼一线，再用其他二线ALK药物的PFS上是不利的。
结合脑部病灶的控制能力，这些也说明了为何临床专家在呼吁一线使用新一代ALK靶向药物。当然价格也是一个因素，卖的便宜点估计就好了。
04
最后总结一下本文的重点：
1. 目前围绕肺癌EGFR和ALK靶点的最佳靶向治疗策略仍然存在争议。
即一代药物耐药后使用新一代靶向药物（顺序治疗），还是直接一线就用新一代靶向药物。两种策略都有优缺点，需要结合病人的各种条件综合权衡。
2. EGFR靶点的最佳策略之争还将继续，尤其二代药物达克替尼的PFS可以达到14.7个月，几乎追上了三代药物泰瑞沙。
而如果这部分病人再可从泰瑞沙治疗受益，将会是获益最大的群体。
3. ALK靶点的靶向药物，从上面的图示可以看出，一线使用新一代ALK靶向药物是比一线使用克唑替尼，不管是PFS、脑病灶控制、毒副作用上，都是更好的。
当然这里价格是一方面的因素，呼吁这些药厂考虑中国国情，降低药价，更多的人买药物达到薄利多销。
参考文献：
Gonzalo Recondo，et al., Making the first move in EGFR-driven or ALK-driven NSCLC: first-generation or next-generation TKI?, Nature Reviews Clinical Oncology ,14 August 2018
本文来源：癌度
本文仅供医学药学专业人士阅读
X