“治愈”癌症是我们追求的目标，虽然看似遥不可及。
每一次新药上市，神药刷屏，都是以各种曲线的形式展示出“延长”了几个月、一年。但这是神药吗？这也不是“治愈”啊。抗癌的路看似还是那么漫长。
有一种策略是，如何将那些平均有效时间只有一年的靶向药物，用到两年、三年，然后过一段时间再重复启用，还有效果？这在医学上叫Re-challenge，以此往复、循环，将癌症达到像高血压和糖尿病那样的控制。
下面给大家编译一个阿法替尼反复使用的案例故事，一起看看给我们的启示。
2010年9月，一名65岁的不吸烟女性因咳嗽和血痰而就医，患者之前患有糖尿病但身体状况良好。
2011年1月，患者接受影像学PET-CT检查发现肺部左下叶肿瘤，病灶大小4.9×3.9厘米，最大的摄取值为8.4。比较糟糕的是多发性双侧肺转移，多发性双侧纵膈和右上锁骨淋巴结肿大，脊柱骨转移。这种情况下就失去了手术治疗的机会。经过支气管活检组织样本鉴定为低分化腺癌，基因检测为EGFR基因的19外显子缺失突变。
2011年1月，患者入组了LUX-lung3研究，开始每日接受40毫克的EGFR靶点二代靶向药物阿法替尼（2992），每8周进行一次CT扫描，病灶显示缩小，患者对阿法替尼的治疗产生部分应答。在使用阿法替尼的过程中，患者仅有痤疮样皮疹，没有其他不良事件，从开始使用阿法替尼到病情进展的时间为2.06年。
2013年3月，因为CT影像学显示病情进展，患者停止使用阿法替尼。于2013年4月开始了4个周期的化疗，2013年6月的检查显示病情稳定。于是在2013年的7月接受了单药培美曲塞的维持治疗，治疗了8个周期，肿瘤标志物癌胚抗原CEA开始升高至15.3，CT显示原发性病灶出现进展，并出现疑似脑转移。
这个阶段的化疗有一定效果，从开始治疗到病情进展的时间是10.02个月。但是患者受益可能远不止这些。
患者在化疗出现进展后，使用吉非替尼（易瑞沙）一个月。2014年7月阿法替尼获批上市后（注意是国外的药物上市时间），又开始从吉非替尼换到了阿法替尼，再次使用阿法替尼之后显示有效，之前耐药的阿法替尼重新复敏有效。尽管最开始有3级的腹泻，但是2周以后就已经可以耐受，不再需要减少阿法替尼的剂量。
2015年初的一次CT扫描显示左侧下叶原发肿瘤病灶增大，并出现了两个新的转移病灶，即阿法替尼重新使用6个月后出现局部耐药，但是患者对局部病灶进行了姑息性放疗，同时维持阿法替尼治疗。
后续的CT显示放射治疗奇效，肺部原发病灶缩小，但是脑部出现两个微小的转移灶，患者于2015年10月接受了伽马刀治疗，脑部转移灶消失。阿法替尼再次复敏使用了15个月之久。
2015年11月，患者开始使用PD-1的K药，也就是派姆单抗。然而出现了进行性的胸壁疼痛，主要原因是左下肺叶肿瘤压迫肋间神经，还有颈部和左肩部疼痛的症状。因为病情进展而停止使用PD-1。血液检测显示EGFR基因的T790M突变，之前的19外显子缺失突变依旧存在。
2016年1月开始使用EGFR的第三代靶向药物奥希替尼（AZD9291），在等待奥希替尼获批的过程中短暂使用了厄洛替尼（特罗凯），2个月之后在部分骨病灶接受了姑息性放射治疗。
2016年3月开始使用奥希替尼和地诺单抗，地诺单抗用于缓解骨转移病灶，治疗效果很明显，开始出现了肿瘤标志物CEA的下降，CEA从93下降至33。所有不良症状消失了，2017年初的影像学检查显示，患者对治疗是部分应答的，即肿瘤病灶比最开始用药前缩小很大。
即奥希替尼和地诺单抗搭配使用了1年之后，情况仍然比较良好。当然到这里我们所有人都会想如果再耐药后怎么办？这个时候是不是间隔化疗的最佳时机呢？这个确实是值得深思的。
这个案例故事讲述完了，与大家一起来分析一下，这个案例可以给我们什么启示。
★ 第二代靶向药物阿法替尼虽然副作用看起来大一些，但似乎是比第一代靶向药物的获益时间更长，这也让患者有了更多的机会。也就是初次诊断病情之后，也许阿法替尼是一个考虑，这个案例显示阿法替尼治疗EGFR的19缺失突变是有效的。
★ 最关键的是，第一次使用阿法替尼耐药之后，经过10个月的化疗，患者不只是从化疗中获益，再次使用阿法替尼后复敏有效，又一次争取了15个月的机会。
当然需要记住的是，患者在化疗的时候是没有吃阿法替尼的，很多病友害怕不给力，恨不得将所有药物都用上，其实就跟农村种地歇地一样，如果一直用就不可能还会复敏，而且即便是用上所有的靶向药物，也会逼迫出最棘手的耐药癌细胞。而且同时使用阿法替尼和化疗，患者不一定能耐受。
★ 患者为何转向使用PD-1的K药，这一点让人不解。目前有数据表明PD-1对于EGFR或ALK突变的患者治疗有效率并不高。为何这个患者不重复之前的成功，停止阿法替尼，尝试几个疗程的化疗，再次使用阿法替尼呢？
当然也许不一定会管用，如果出现了T790M突变，阿法替尼可能控制不住的，这个时候其实是需要一个基因检测的。
★ 目前，患者使用奥希替尼有效率仍很好，使用一年多了，后续该怎么办？
其实我们知道靶向是会耐药的，只是不知道它什么时候来。如果停止奥希替尼而间隔化疗，如果奥希替尼无效怎么办？有一个研究是，在奥希替尼仍然有效果，能够对全身病灶可以控制的情况下，不停止靶向药物，而联合使用化疗，这样既可以清楚耐药的癌细胞，还避免了奥希替尼再用无效的风险。（这里请注意是靶向仍然有效果的情况下靶向和化疗联合，如果是靶向药物耐药了，化疗时就该停掉了。）
★ 同样的病情，有病友一两年就将所有的靶向药物都用上了，而且患者因为联合多种药物，而意志消沉，身体耐受不好。我们可以从上面这个案例故事反思很多。
参考文献：
Victor H.F. Lee，et al., Case sharing of a patient re-challenged with afatinib for EGFR-mutated advanced non–small cell lung cancer，Asia-Pac J Clin Oncol. 2018;14:4–6.
本文来源：癌度
本文仅供医学药学专业人士阅读
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