在非小细胞肺癌这个肺癌亚型里，大概3%-5%的患者存在ALK基因融合突变，在过去十年时间里，对于ALK基因融合突变的靶向药进展很快。很多患者受益于ALK靶向药的治疗，ALK基因融合突变也被称之为“钻石突变”。
与大多数靶向药的治疗困境类似，绝大多数患者在靶向治疗后会出现耐药，病情从缓解到再次复发。ALK靶向药的耐药原因包含ALK点突变、ALK基因拷贝数增加，或者激活其他癌基因绕过靶向药的作用通路，或者是转化为小细胞肺癌。如果是转化为小细胞肺癌，则一般是通过小细胞肺癌的标准治疗方法，也就是依托泊苷联合顺铂，但如果小细胞肺癌治疗的效果很好，患者再次出现耐药后还能用ALK的靶向药吗？下面这个案例给出我们一些启发，那就是我们可以看出癌细胞是怎么玩起来“捉猫猫”的游戏。
一、41岁年轻肺癌患者屡败屡战的故事
2010年3月，一名无吸烟史的41岁男性因为上腹部疼痛接受体检，超声心动图显示大量的心包积液，医生进行紧急心包穿刺，最后通过CT影像学检查证实为多发转移性肺腺癌，已经出现了远处转移。这个才41岁的年轻人无手术治疗机会。
患者最初确诊病情时的影像学检查结果
患者随后接受了4个疗程的化疗，化疗用药为顺铂联合培美曲塞。病情进展之后的二线治疗是S-1方案，三线治疗用药为氨柔比星，四线治疗药物为多西紫杉醇。在屡次用药之后病情总是会再次进展。
2012年1月，对肺右上叶原发病灶进行活检，免疫组化和荧光原位杂交（FISH）都显示为ALK基因融合突变，药物治疗方案改为每次300毫克的阿来替尼（那个时候药物剂量还没确定一个标准，所以是300毫克），每次用药两次。不得不说靶向药的效果是立竿见影的，患者的肿瘤病灶很快缩小达到了部分缓解，单独阿来替尼这个药物治疗就用了4年。
患者使用阿来替尼耐药后再挑战
4年之后转移灶还老老实实的，但是原发肿瘤病灶出现了进展。再次活检的组织学分析显示为混合型小细胞肺癌，也就是癌细胞通过向小细胞肺癌转化来对靶向药耐药。临床医生给患者使用了顺铂联合伊立替康作为第六线的治疗方案，氨柔比星作为第七线治疗方案，肿瘤病灶缩小达到了部分缓解。但是血液的相关肿瘤标志物出现了升高，最后影像学检查证实了原发病灶增大，同时还有多发性脑转移病灶的进展。
由于脑部病灶不是很好取样，医生对患者的原发病灶再次穿刺活检，检查结果显示仍是腺癌，不过小细胞肺癌的成分消失了。于是医生再次给患者使用靶向药阿来替尼，肿瘤标志物CEA快速下降，由于阿来替尼具有比较不错的入脑能力，这个患者的脑部病灶也获得了控制，甚至是不需要脑部放疗或手术。
治疗期间肿瘤标志物的变化情况
二、讨论和启示
上面这个案例是一篇发布在2022年的研究文献，后面患者的治疗过程研究者没再次表述，但这个患者的整个治疗是比较让人心疼的，可以说是屡次耐药后进展，又屡次向希望发起冲锋。也就是说他的抗癌历程的每一步都不是那么容易的，这也是我们首先想跟大家分享的第一个观点，那就是坚持、再坚持。晚期恶性肿瘤没有一个治疗方法可以达到一劳永逸的。中间可能涉及到多种耐药过程，甚至患者要接受多次穿刺活检，不断调整治疗用药方案。
另外一个思路是肺腺癌靶向治疗后转化为小细胞肺癌，这可能并不是意味着靶向药永久无效了，因为癌细胞可能会跟我们玩捉猫猫，它们究竟会向那个方向进化转变，其实都是说不清的。也许我们可以再次从靶向药治疗里获益。肿瘤本质上是进化的一种产物。而我们使用药物治疗也需要具备“进化的思维”。
参考文献：
Akira Yamagata, et al., Alectinib re-challenge in small cell lung cancer transformation after chemotherapy failure in a patient with ALK-positive lung cancer: A case report, Respir Med Case Rep. 2021 Jun 1;
本文仅供医学药学专业人士阅读
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