肺癌患者不幸中的万幸是有驱动基因突变，可以使用很多的靶向药治疗。比如EGFR基因突变在非小细胞肺腺癌的突变概率高达50%，其中90%的EGFR基因突变是19号外显子非移码缺失突变，以及21号外显子L858R点突变，这两种突变也被称之为EGFR基因的常见突变，非吸烟肺癌患者容易出现这两种突变，从而可以从大部分靶向药里获益。
但是不管什么样的靶向药，不可避免地患者会出现耐药。刚刚发布在《细胞报告医学》杂志上的研究表明，大概占EGFR突变比例40%的L858R突变有望迎来新治疗策略。
一、EGFR基因的突变分为三六九等
如果说到EGFR基因突变，最近可以说是研究的很彻底。包含上面的两种常见的基因突变，以及EGFR基因的罕见突变，还有最近研究的EGFR基因20外显子插入突变等等，不同的EGFR基因突变使用的药物是不同的。
在之前我也一直以为L858R突变和19外显子缺失突变（以下用19del表示）是差不多的。但是L858R与其他EGFR的突变不同，这个基因突变位点对EGFR的功能有独特的影响，这种突变需要EGFR受体在癌细胞膜上进行配对，然后将癌细胞增殖的信号传递到细胞内部。
西妥昔单抗抑制EGFR基因L858R耐药机制
咱们通过上面的图示来学习下EGFR基因突变的类别，一般来说正常没任何基因突变的EGFR需要在细胞膜进行配对（二聚化），然后才能实现正确的信号传递。但是大多数EGFR基因突变会导致EGFR蛋白异常，比如19号外显子非移码缺失突变、20外显子插入突变、L858R和T790M双突变，这些突变不需要EGFR在细胞膜进行二聚化就能传递癌细胞的增殖信号。但是L858R突变不行，这个基因突变必须依赖EGFR蛋白在细胞膜上的二聚化才能传递信号，这就为使用EGFR蛋白抗体西妥昔单抗（爱必妥）进行打击实现了理论上的基础。
二、EGFR基因L858R专属福利，不耐药？
从上面的图示我们可以看出，如果EGFR基因只存在L858R点突变，则癌细胞的信号传递是严格依赖细胞膜的EGFR二聚化。而通过针对EGFR的抗体西妥昔单抗就有了用武之地。
西妥昔单抗只能抑制L858R突变
从上面的图示我们也可以看出，对于携带EGFR基因19del的癌细胞，爱必妥没有任何的杀伤效果。但是对于携带L858R的癌细胞，爱必妥具有不错的杀灭效果，当然看起来没奥希替尼更彻底一些。但是您往下看，会看到谁的后劲更好。
下面的图示是体外动物模型开展的研究，这些小鼠先是被接种携带不同EGFR基因突变的癌细胞，让这些小老鼠患上肿瘤，当肿瘤病灶增大到一定程度之后。这个时候开始进行相应的用药。用药的剂量是每两周注射一次西妥昔单抗（0.2毫克/腹腔注射），第一代靶向药厄洛替尼是每公斤体重50毫克，如果用第三代靶向药奥希替尼则是每公斤体重10毫克，每天给予口服这些靶向药。 西妥昔单抗可以成功逆转L858R的靶向药耐药
我们从治疗效果上可以看出，对于19外显子缺失突变，不管是用奥希替尼还是西妥昔单抗，很快肿瘤就开始耐药并复发，具体表现为肿瘤病灶开始变大。而如果是携带EGFR基因L858R突变，则不管是用厄洛替尼还是奥希替尼，肿瘤后面都开始出现耐药了，上面的那些花花绿绿的曲线开始上扬表示肿瘤病灶变大了。但是如果是用了西妥昔单抗，则肿瘤病灶会逐渐下降最后变成一个几乎和X轴平行的直线。这是非常完美的治疗效果，已经远远地甩开了小分子口服靶向药。
如研究者所表示：“对于大量具有L858R突变的肺癌患者来说，单一药物西妥昔单抗就可能提供全面康复的途径，而不会出现癌症复发的破坏性现象。”
三、启示和讨论
这个研究也解释了之前使用爱必妥治疗EGFR突变肺癌的临床试验为何失败了，或者出现了相互矛盾的结果。因为爱必妥只能针对EGFR基因特定的L858R突变，如果临床试验把携带EGFR基因突变的，甚至是包含EGFR基因扩增的，EGFR蛋白过量表达的都纳入，即便是L858R突变的患者治疗效果好，其他突变的患者治疗效果不好，总体的数据还是不足以让人认可是成功的临床试验。
如果说咱们刚刚确诊发现只存在EGFR基因L858R突变的患者，也许最好的治疗方式不是什么第一代，第三代靶向药。而是目前批准用于肠癌和头颈癌的西妥昔单抗。也许您说医生不同意没有写入指南的研究，坚持让我们吃第三代EGFR靶向药。而一旦第三代EGFR靶向药将那些后面乱七八糟的突变激发出来，那么患者也就不再能受益于西妥昔单抗了。
当然这里咱们不能说患者用西妥昔单抗永久治愈了，至于后面会有啥突变？这个还不好说，但是从上面的动物学试验的那些曲线变化，使用西妥昔单抗治疗的优势是极为明显的。至少十几个月，也许几年不用担心。但是注意用西妥昔单抗治疗时候别吓唬捣鼓联合其他靶向药，您如果把第一代靶向药厄洛替尼联合上了，感觉两个药的协同不是更好吗，而厄洛替尼会将EGFR基因T790M突变逼出来，那个时候西妥昔单抗就不管用了。切忌不要捡芝麻丢西瓜。
这里还有一个问题是怎么去买西妥昔单抗，而且这个药没有在肺癌纳入医保报销体系，由于本身是蛋白大分子抗体药物处方药，而且还是跨适应症用药，所以需要严格的冷链运输。癌度也帮大家咨询过一些线上和线下的药店，可能比较简单的方式是京东健康线上商城，但目前这类抗体药物他们仍需要线下药店与线上医师处方做整合，后面能通过线上购买这些蛋白抗体抗癌药时我们再另行告知大家。
尽管咱们现在还不能很方便地弄到西妥昔单抗，但本篇文章的信息对EGFR基因L858R突变的肺癌患者来说是一个好消息。
参考文献： Ilaria Marrocco et al, L858R emerges as a potential biomarker predicting response of lung cancer models to anti-EGFR antibodies: Comparison of osimertinib vs. cetuximab, Cell Reports Medicine (2023).
本文仅供医学药学专业人士阅读
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