靶向药的出现改变了非小细胞肺癌的治疗格局，但是对于没有驱动基因突变的肺癌患者来说，免疫治疗成了唯一的希望。目前晚期肺癌的首选就是免疫治疗，根据PD-L1表达的情况考虑是否联合化疗。但由于考虑到现有的治疗模式，很多患者往往最开始只用了化疗单药，一线治疗进展之后才开始使用免疫治疗。
PD-1抑制剂纳武利尤单抗被批准用于晚期鳞状细胞癌的二线治疗，不过大部分患者二线使用免疫治疗的效果都不是理想，如何让免疫治疗起效而且有效的时间持久成为研究的主题，为了这个理想也是出现了各种研究方向，比如肠道微生物菌群等，下面的这个案例报道的是用了四种药物组合，其中一种是肺癌疫苗HS-110（viagenpumatucel-L），患者出现了让人惊讶的治疗效果。
一、四药组合的治疗奇迹
2017年10月，一名58岁的白人男性出现了呼吸短促。这个患者不吸烟，但是成年之后一直是职业赌徒，在赌场里大量接触二手烟。这个病人被诊断为4A期鳞状细胞肺癌，基因检测EGFR、ALK、KRAS为阴性突变，PD-L1表达为阴性。
这个病人7年之前发现喉部鳞状细胞癌，接受了放疗和手术治疗。经过这次肺部肿瘤的病理学分析判断不是喉癌的复发，这属于他第二次罹患肿瘤。他最初接受了两个周期的顺铂、吉西他滨和耐昔妥珠单抗的组合治疗，最初肿瘤病灶缩小了很多，但仍然无法切除。
2018年3月，这个病人接受了顺铂、全剂量放疗和所有能相互结合的相关领域的治疗，但是2个月之后病情再次进展，出现了右侧胸腔积液、胸膜转移、淋巴结肿大。由于患者的PD-L1为阴性，医生并没有将免疫治疗作为考虑的方案。
肺癌疫苗HS-110是一种正在研究中的同种异体细胞疫苗，源自人肺腺癌细胞系，在最近的临床研究也展示了治疗潜力，所以这个患者就开始将肺癌疫苗HS-110、PD-1抑制剂纳武利尤单抗、抗血管生成靶向药雷莫卢单抗、多西他赛一起联合使用，4种药物联合使用了4个疗程之后，有顺序地逐渐减少药物种类，前面两种药物用了28个治疗周期，后面2种药物用了12个治疗周期。
患者整体的治疗过程和用药情况
2020年2月，后续的PET-CT检查显示出现了新的肝脏病灶转移，这个时候患者已经重新使用多西他赛和雷莫芦单抗，在治疗的最后6个月时间里，患者因为肺炎、缺氧、疼痛而3次住院，最后一次住院期间，患者接受了支气管镜检查，从受累的支气管中取出了粘液和坏死肿瘤，患者情况逐渐好转，被转移到康复机构恢复。2021年8月，在首次诊断后3年零10个月，患者死于心律失常。
二、启示和讨论
这是首个免疫治疗PD-1抑制剂和癌症疫苗HS-110组合的案例报道，这个患者的治疗也很奇特，一线治疗后病情迅速进展。但是通过四种药物组合实现了2年多时间的病情稳定，在这四种药物组合里肺癌疫苗HS-110起到了多大的作用？
研究者推测可能启动了免疫T细胞识别、帮助肿瘤淋巴细胞浸润到肿瘤微环境，从而增强了PD-1的治疗效果。而添加雷莫卢单抗也可能解除了VEGF介导的免疫抑制，进而来增强PD-1的治疗效果。也就是说要是治疗达到了好的效果，那么上面的四种药物都是必须的，但是这里我们没办法假设患者四种药物一直用，会不会更好。也不清楚为何中间不断减少药物数量，是因为不良反应还是药物经济花费的问题？
当然这里还有一个更重要的启示，那就是不要拿着PD-L1表达阴性来否定免疫治疗的机会，因为没有靶向药的治疗机会，就只有免疫治疗一条途径了，需要看看怎么组合药物和各种措施，让免疫治疗起效并持久。目前来说HS-110在咱们国家还没批准，不过大家可以关注这个方面的临床试验。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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