肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，位居全球恶性肿瘤发病率的第二位。其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比达到85%。表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC最常见的驱动突变基因，同时也是非小细胞肺癌(NSCLC)中研究最早、最深入的靶点。
中国NSCLC人群中，EGFR基因敏感突变率约为30%，肺腺癌患者中可达40%，不吸烟的腺癌患者可高达50%；鳞癌亚型中约10%会存在EGFR突变，多为晚期鳞癌患者。
此外，EGFR突变在复合型小细胞肺癌(C-SCLC)中突变率可到15%-20%。因此，指南推荐对晚期NSCLC患者、ⅢA-ⅢB期可手术肺腺癌患者常规进行EGFR基因突变的检测，认为合并腺癌成分的C-SCLC也可考虑EGFR基因检测。EGFR基因激活突变主要发生在RTK结构域内的18-21号外显子上，其中19外显子缺失(19del)和21外显子L858R突变最常见，EGFR20外显子插入(20ins)、G719X、S768I及L861Q等突变相对少见。
针对EGFR异常激活的靶向药物包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。目前，NSCLC中EGFR突变靶向治疗以EGFR-TKI为主，目前一至三代EGFR-TKI在国内外均有获批。针对一至三代EGFR-TKI药物耐药问题，第四代EGFR-TKI如BLU-945等已进入临床研究。
目前共有 17 种第四代 EGFR 靶向药在研，部分药物已经进入人体试验阶段，相信在不久的将来终将上市。
BBT-176 是由 Bridge Biotherapeutics 公司开发的针对包括 C797S 在内的三重突变（Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S）的四代靶向药。
临床前研究显示：BBT-176 具有较强的抗肿瘤活性，特别是在动物模型中显示出明显的脑转移疗效。目前正在开展 I/II 期临床实验（NCT04820023）以观察 BBT-176 的安全性、耐受性和疗效。
BI-4020 由 Boehringer Ingelheim 公司研发。
临床前研究显示：BI-4020 能有效抑制 T790M 和/或 C797S 突变，并在含顺式三突变 Del19/T790M/C797S 的小鼠异体移植模型中显示出良好的药效。
BLU-945 是由 Blueprint Medicines 公司研发的专门针对 EGFR 19Del 或 L858R/T790M/C797S 三重突变的四代靶向药。
临床前研究显示：BLU-945 对三重突变的癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药都要强 1000~2000 倍；动物试验中 BLU-945 单药或联合奥希替尼治疗，可使小鼠体内的肿瘤迅速缩小，直至完全消失。
BLU-945 是目前进展最快的四代 EGFR-TKIs 之一，I/II 期 SYMPHONY 研究共纳入 33 例 EGFR 突变的 NSCLC 患者，BLU-945 治疗后肿瘤明显缩小，1 例患者达到部分缓解（PR），安全耐受性良好。同时 ctDNA 结果显示肿瘤突变 T790M 和 C797S 含量明显降低，3 例达到清除的标准。
BLU-701 也由 Blueprint Medicines 公司研发，和 BLU-945 互为补充，对 BLU-945 抑制活性不强的单突变及双突变 EGFR 具有较强活性。特别是在临床前研究显示出显著的中枢神经系统渗透能力。目前正在开展 I 期临床试验（NCT05153408）。
BPI-361175 由贝达药业研发，主要治疗携带 EGFR C797S 突变及其他 EGFR 相关突变的晚期 NSCLC 等实体瘤。
临床前数据显示：BPI-361175 能有效抑制携带 EGFR C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。目前也正在开展 I 期临床试验。
CH7233163 是由罗氏公司（Roche）旗下中外制药（CHUGAI）研发的针对 EGFR Del19/T790M/C797S 三重突变的四代靶向药。与奥希替尼不同的是，CH7233163 以非共价键结合方式作用于 EGFR del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突变的干扰。
临床前研究显示：CH7233163 在 EGFR Del19/L858R/T790M、L858R/T790M 和 Del19 突变的小鼠上均可明显观察到肿瘤体积的缩小。
DAJH-1050766 是由成都地奥九泓药业研发的一款国研四代靶向药，结构上同二代 ALK 抑制剂布加替尼和四代 EGFR 抑制剂 BPI-361175 的结构具有一定的相似性，可用于治疗 EGFR/ALK 双突变的患者。
目前正在开展 DAJH-1050766 片在晚期 NSCLC 患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及有效性的剂量递增、开放的 I/II 期临床研究。
ES-072 由浙江博生医药自主研发，治疗靶点为 EGFR 19Del 或 L858R/T790M/C797S 突变。
临床前研究表明：ES-072 不仅能克服使用第一代 EGFR 抑制剂后产生的 T790M 耐药突变，而且对服用第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼后产生 C797S 突变也有治疗效果。目前正在开展 I 期临床试验。
EAI045 是第一个针对 EGFR T790M 和 C797S 突变的四代靶向药。临床前研究显示，EAI045 联合西妥昔单抗不仅对 L858R/T790M 突变患者有效，而且对 L858R/T790M/C797S 三重突变耐药患者也有效。
H002 由红云生物自主研发的国研药物。临床前研究显示：H002 对具有 EGFR Del19 或 L858R/T790M/C797S 突变的多类肿瘤均有显著抑制效果。目前正在开展 I/IIa 期临床研究。
JBJ-04-125-02 是在 EAI045 基础上优化筛选得到的高药、低毒的小分子变构抑制剂，抑制活性更强。JBJ-04-125-02 克服了 EAI045 须联用西妥昔单抗治疗的问题，实现了单独使用，同时增强了 C797S 基因突变的抑制能力。
临床前研究表明，JBJ-04-125-02 单药显示较好的肿瘤抑制效果。与 EAI045 联合西妥昔单抗相比，JBJ-04-125-02 联合奥希替尼抗肿瘤活性更强，在多种小鼠模型中均能更有效地抑制肿瘤的生长。
JBJ-09-063 又是在 JBJ-04-125-02 的基础上进行改造的更有效的 EGFR 变构抑制剂。
临床前研究表明，相比于 JBJ-04-125-02 和奥希替尼，JBJ-09-063 对 EGFR L858R/T790M 和 EGFR L858R/T790M/C797S 的抑制作用更强，且不受 C797S 突变的影响。
13. JNJ-61186372（JNJ-372）
JNJ-61186372（JNJ-372）是美国 Janssen 公司与丹麦 Genmab 公司合作研发的一款靶向 EGFR 和 cMet 的双特异性抗体。
临床前动物实验显示，JNJ-372 的肿瘤杀伤和抑制效果优于西妥昔单抗和厄洛替尼，而且 JNJ-372 联合奥希替尼有增强协同效应。
I 期临床研究（NCT02609776）纳入了 108 例经治 EGFR 突变（包括敏感突变、20ins 及其他罕见突变）晚期 NSCLC 患者，结果显示，JNJ-372 的总有效率高达 30%，对各种 EGFR 亚型均有效。
基于此，2020 年 3 月，JNJ-6372 获得美国 FDA 授予突破疗法资格，用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 20 插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
QLH11811 由齐鲁制药研发，对因 EGFR C797S 突变而导致奥希替尼耐药的 NSCLC 具有活性。
临床前研究显示，QLH11811 在野生型 EGFR、激活突变 ex19del 以及多种组合型耐药突变中的活性均优于奥希替尼，并且针对 L858R/C797S 组合突变活性最高，在 7 种耐奥希替尼 PDO 模型显示了良好的抑制活性。
TQB3804 是由正大天晴研发的第四代 EGFR 抑制剂，不仅能克服三代药物耐药后产生的两大类常见三重突变（Del19/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S），更能抑制 EGFR 野生突变和前二代靶向药物引发的 T790M 突变。
临床前研究显示：TQB3804对d746-750(19del)/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M 及 L858R/T790M 的二重及三重突变均有较强的抑制能力。在 19del/T790M/C797S 的不同动物模型中也能较好地延缓肿瘤的增长。目前正在开展 I 期临床研究（NCT04128085）。
U3-1402 由日本第一三共株式会社研发的靶向 HER3 的抗体偶联类药物（ADC），主要由作用于 HER3 抗体 Patritumab 和细胞毒药物 DX-8951（依喜替康）组成。I 期临床研究纳入 30 名 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者。
结果显示，U3-1402 总体疾病控制率超过 95%，特别是对脑转移患者的疾病控制率达到 85.7%。U3-1402 对 EGFR-TKIs 不同耐药机制的患者都有效，如 EGFR C797S 突变、MET 扩增、HER2 突变、BRAF 和 PIK3CA 突变。
WJ13404 由苏州君境生物研发，临床前研究显示该药对包括 EGFR Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S 在内的对第三代 EGFR 抑制剂不敏感的获得性 EGFR 变异都有很好的抑制活性，同时对野生型 EGFR 具有高度选择性。
1. Bertoli E, De Carlo E, Del Conte A, et al. Acquired Resistance to Osimertinib in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: How Do We Overcome It?. Int J Mol Sci. 2022;23(13):6936.
2. Shaikh M, Shinde Y, Pawara R, et al. Emerging Approaches to Overcome Acquired Drug Resistance Obstacles to Osimertinib in Non-Small-Cell Lung Cancer. J Med Chem. 2022;65(2):1008-1046.
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