BRAF V600E突变晚期左肺腺癌患者，达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS超20个月-咚咚肿瘤科

随着精准医学的发展，肺癌少见靶点越来越受到关注。特别是随着各项研究如火如荼地开展，当前已经有BRAF、MET等多种少见靶点迎来高选择性靶向治疗药物，因此推动肺癌少见靶点规范化诊疗至关重要。为此，“医学界”特发起“少靶实战荟”项目，收集真实世界临床诊疗病例，并邀请肺癌领域专家进行点评，以期为临床实战提供借鉴。

本文为一例BRAF V600E突变的左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期）患者，使用贝伐珠单抗联合培美曲塞＋顺铂一线治疗获得部分缓解（PR），但在6.5个月后发生胸膜转移。随后患者使用达拉非尼+曲美替尼二线治疗，并再次获得PR，至今无进展生存期（PFS）已超过20个月。该病例由山东省肿瘤医院唐晓勇教授提供，并邀请山东省肿瘤医院王哲海教授进行点评。

病例简介

▌一、基本情况

基本信息：女性，70岁。

主诉：2020年5月因“胸闷3月余”入院。

既往史/家族史：既往无特殊病史、无吸烟史、无肿瘤相关家族史。

CT检查：1.左肺上叶占位，考虑肺癌；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移；3.右肺类结节灶，建议观察；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液；5.肝内低密度结节灶，大部分考虑囊肿；6.膈脚后、腹膜后淋巴结肿大。

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图1.2020年5月22日CT检查结果

活检：2020年5月22日行CT引导下肺肿物穿刺活检，穿刺后患者出现气胸、咳血。细胞学：未查见癌细胞。组织学：经深切后，为少许肺组织。

本院多学科诊疗（MDT）：建议再次活检，送检基因检测和PD-L1检测，若无基因突变予全身化疗或联合免疫。

患者自动出院。

▌二、症状加重，再次就诊

影像学检查：

因症状加重，2020年6月17日复查CT：1.左肺上叶占位，考虑肺癌，较前（2020.5.22）变化不著；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移，较前变化不著；3.左肺上叶纵隔旁结节，较前无著变；右肺类结节灶，无著变；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液，较前增多；左肺下叶膨胀不全；5.膈脚后淋巴结肿大，变化不著。

2020年6月19日脑MRI：脑多发缺血变性灶。

2020年6月28日PET-CT：1.考虑左肺上叶周围型肺癌，双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，伴FDG高代谢；考虑双肺癌性淋巴管炎；2.左肺上叶磨玻璃密度结节，未见确切高代谢，考虑为早期肺癌；3.双侧胸腔积液；心包积液。

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图2.2020年6月28日PET-CT检查结果

活检：

2020年6月18日支气管镜下各段支气管开口未见肿物。

病理补充诊断：纵隔淋巴结EBUS穿刺活检转移性腺癌。

免疫组化：CKpan+、CK7+、TTF-1+、CK5/6-、P40-、P63-、Ki-67+70%。

基因检测：2020年6月29日肺癌基因检测（血检）发现BRAF V600E基因突变，频率0.4%。

诊断：1.左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期），双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，双肺癌性淋巴管炎，BRAF V600E突变（频率0.4%）；2.左肺上叶早期肺癌。

▌三、一线治疗

治疗方案：2020年6月29日至2020年10月30日，贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂×6周期。

疗效评价：PR。

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图3.初诊（2020年5月22日）和6周期治疗后（2020年11月24日）CT检查结果

方案调整：2020年11月25日、2020年12月26日给予贝伐珠单抗联合培美曲塞×2周期。

复查超声：2020年12月21日因“胸闷、胸背部疼痛不适”复查超声发现，左侧胸腔中量积液。

处理措施：行左侧胸腔穿刺置管引流胸水。

细胞学检查：胸水，查到癌细胞（考虑腺癌）。

处理措施：胸腔灌注顺铂40mg 2次。

疗效评价：原发病灶增大，总体疗效评价疾病进展（PD）。

PFS1：6.5个月。

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图4.2021年1月14日CT检查结果

▌四、二线治疗

治疗方案：2021年1月23日开始达拉非尼+曲美替尼靶向治疗。

安全性：未见明显不良反应（如：发热、恶心、呕吐等）。

疗效评价：PR。

PFS2：＞20个月。

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图5.达拉非尼+曲美替尼二线治疗期间CT检查结果

★ 病例点评

王哲海教授：达拉非尼+曲美替尼有效控制肿瘤进展，为BRAF V600突变肺癌患者带来长生存获益

当前，非小细胞肺癌（NSCLC）已经进入精准靶向治疗时代，国内外权威指南均推荐晚期NSCLC选择用药前应先进行生物标志物检测，以精准指导临床用药选择。在NSCLC中，BRAF突变率为2%~4%^[1-4]，其中最常见类型为BRAF V600突变。由于我国NSCLC患者基数庞大，因此BRAF突变率虽低，但患者总量可观。

BRAF V600突变与NSCLC患者更差的生存预后相关。而且，以化疗为主的方案和免疫治疗在BRAF V600突变NSCLC患者中疗效欠佳。在2012-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目(n=17,664)中，BRAF V600E突变NSCLC一线化疗的客观缓解率（ORR）仅为23%，中位PFS为7.5个月^[5]；二线化疗的ORR仅为9%，中位PFS为3.1个月。在欧洲IMMUNOTARGET研究中，尽管相较于其他突变位点（如EGFR、ALK），BRAF突变患者PD-L1表达较高，但免疫治疗的疗效无明显提高，ORR为24%，PFS为3.1个月，总生存期（OS）为13.6个月^[6]。BRAF V600突变NSCLC治疗面临巨大的未被满足的临床需求。

2022年3月，达拉非尼+曲美替尼在国内上市，成为我国首个且目前唯一获批用于BRAF V600突变晚期NSCLC的治疗方案，为此类患者带来了更加精准、高效的选择。全球注册临床研究BRF113928^[7,8]中，对于初治BRAF V600突变晚期NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼治疗的ORR为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS达14.6个月，中位OS达24.6个月，超1/5患者实现五年长生存；在经治患者中，ORR为68.4%，中位DoR为9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月，约1/5患者实现五年长生存。BRF113928研究提供了首个BRAF突变NSCLC患者的长生存数据，且无论一线、二线治疗临床疗效均显著。

此外，2022世界肺癌大会（WCLC）公布了中国肺癌注册临床研究结果，填补了亚洲数据空白。这是首个中国BRAF突变前瞻性临床研究，共纳入中国7个中心的20例患者。结果显示，不论初治还是经治BRAF V600E突变的NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼均显示出显著的临床疗效，IRC评估的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）达到95%。达拉非尼+曲美替尼的安全性特征也与全球II期研究中报告的一致，未观察到新的安全性信号。该研究结果表明，达拉非尼+曲美替尼在中国BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者中具有临床意义的抗肿瘤活性和安全性。

上述病例为BRAF V600E突变的左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期）患者，一线治疗使用贝伐珠单抗联合培美曲塞＋顺铂，但仅仅6.5个月后就发生PD。当时达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC已经在美国获批适应证，获得2020年V4版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的优选推荐，并被2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南首次推荐^[9,10]。因此，经综合考量后，该病例换用达拉非尼+曲美替尼二线治疗，治疗后肿瘤实现PR，目前已获得超过20个月的PFS，仍在持续获益中。而且，在治疗期间患者未发生明显不良反应。

该病例的治疗过程验证了在真实世界中达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的优异疗效和良好安全性，为临床实战提供了借鉴和指导。而且，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变转移性NSCLC患者的适应症进入了最新版国家医保药品目录，使得治疗费用大幅下降，可及性显著改善，有效减轻了患者的负担。未来希望临床医生能够进一步加强对BRAF V600突变晚期NSCLC诊疗的重视，使更多患者能够从精准靶向治疗中获益。

病例点评专家简介

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