老年肺癌患者应如何治疗？中国专家共识来了

肺癌是全球及我国60岁以上人群发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，晚期肺癌是导致死亡的主要原因。随着年龄增长，老年患者合并的基础疾病增多，同时伴有器官储备功能下降。老年患者生理机能的改变对药物的吸收、分布、代谢及清除等诸多方面都会产生影响，并可能导致老年患者对于治疗的耐受性下降。

既往研究显示：年龄65岁以上的老年患者化疗后粒细胞减少伴感染的发生率和死亡率显著升高。此外，黏膜炎、心脏及神经毒性等化疗不良反应（AE）发生的风险和严重程度也随着年龄的增长而增加。根据美国国立癌症研究所数据库（SEER）近40年的病例分析显示肺癌患者中老年人占比也有逐年增高的趋势。

WHO对老年人的定义为60周岁以上人群，美国国立综合癌症网络（NCCN）老年肿瘤指南中对于老年人的定义为65周岁以上的人群，并且这个标准自2006年一直沿用至今，进一步依据年龄把老年肿瘤患者分为如下三类：65岁-75岁为低龄老年人，76岁-85岁为老年人，>85岁为高龄老年人。

本文主要围绕老年晚期肺癌患者的评估以及治疗方式，包括化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗和免疫治疗等热点问题进行编写，以期能够为临床实践提供参考。

问题1：老年肺癌患者是否需要进行老年评估？

共识推荐：年龄≥65岁并且拟接受抗肿瘤治疗的肺癌患者应该进行老年评估。老年多维度评估有助于制定个体化的抗肿瘤策略，发现可干预的老年问题。

由于单一的年龄、KPS评分和ECOG PS评分均无法准确指导抗肿瘤治疗，因此对于拟接受抗肿瘤治疗的老年肺癌患者需要进行老年评估，评估的内容至少应包括躯体功能状态、合并症、跌倒史、抑郁、认知及营养状态等综合内容。老年评估能发现常规肿瘤评估中疏漏的老年问题；预测年龄≥65岁老年患者的化疗风险；有助于制定个体化的抗肿瘤策略。一项包含肺癌患者的系统综述显示经过老年评估，中位28%（范围8%-54%）的患者调整了抗肿瘤治疗方案，其中多数患者接受了更加和缓的治疗模式。此外，中位72%（范围26%-100%）的患者调整了营养及多重用药等干预。由于75%的研究显示老年评估组治疗完成率更高，55%的研究显示老年评估组AE更低，该系统综述提示老年评估可能有助于提高老年患者抗肿瘤治疗的耐受性。

问题2：哪些工具可用于评估老年肺癌患者的化疗耐受性？（附量表）

共识推荐：癌症及衰老研究组（CARG）化疗风险评估量表及老年化疗风险评估量表（ CRASH）等量表可用于预测老年肺癌患者的化疗耐受性。

问题3：老年肺癌患者药物治疗的注意事项？

共识推荐：老年肺癌患者普遍存在多重用药，治疗过程中应注意药物间的相互作用及患者的肝肾功能，依据个体情况调整抗肿瘤药物的剂量。

治疗过程中应注意判断是否存在药物间的相互作用，药物与疾病的相互作用以及药物AE，例如：

• 卡铂、依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇和吉非替尼可增加华法林的血药浓度，导致出血风险增加；

• 顺铂可降低苯妥英钠的血药浓度，因而不利于癫痫的控制；

• 一代和三代EGFR-TKIs主要经CYP3A4/5代谢，卡马西平及苯妥英钠等强CYP酶诱导剂能加速一代和三代EGFR-TKIs代谢，降低其血药浓度，继而会影响抗肿瘤疗效；

• 伊曲康唑等强CYP抑制剂能增加一代EGFR-TKIs的血药浓度，而导致药物AE增加；

• 胃液pH值升高会减少一代EGFR-TKIs的吸收等。

• 基于SEER数据库的研究显示对于≥65岁的老年肿瘤患者，TKIs治疗期间联合应用质子泵抑制剂（ PPIs）的比例高达22%。厄洛替尼联合PPIs治疗的肺癌患者90 d内死亡风险增加21%，1年内死亡风险增加11%。吉非替尼的研究同样也提示联合PPIs治疗会增加患者的死亡风险。此外，有研究提示PPIs还可能影响免疫检查点抑制剂治疗的疗效。POPLAR及OAK研究的汇总分析提示免疫检查点抑制剂联合PPIs治疗的患者无论无进展生存时间（PFS）（1.9个月 vs 2.8个月，P=0.001）还是OS（9.6个月 vs 14.5个月，P=0.000,1）均显著缩短。

老年肺癌患者合并肝肾功能不全的比例增高，故对于经肝肾代谢的抗肿瘤药物需要调整剂量以降低其毒副反应。

• 需要依据肾功能调整剂量的药物包括：顺铂、卡铂、培美曲塞、依托泊苷、克唑替尼等。

• 轻、中度肝功能不全需要调整的药物包括：多西他赛、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、吉西他滨、吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、布加替尼等。

• 重度肝功能不全需要调整剂量的药物包括：阿来替尼、塞瑞替尼、奥希替尼、培美曲塞、依托泊苷、长春瑞滨等。

问题1：老年晚期NSCLC患者接受化疗是否能够获得临床获益？

共识推荐：老年晚期NSCLC患者接受化疗有临床获益，对于可以耐受化疗的老年患者，化疗优于最佳支持治疗。

问题2：老年晚期NSCLC患者常用的化疗药物及治疗方案的选择？

共识推荐：老年晚期NSCLC患者接受含铂双药治疗优于单药化疗，但需考虑患者身体状况选择不同的化疗药物及治疗方案并注意AE。

问题1：老年NSCLC患者抗血管生成治疗药物的应用及安全性如何？

共识推荐：老年NSCLC患者可考虑采用与总体人群相似治疗剂量，安全性整体亦大致相似。但在应用抗血管生成药物期间需要对AE进行严密监测。

问题2：抗血管生成治疗药物在老年晚期肺癌患者中的治疗疗效如何？

共识推荐：抗血管生成治疗药物单药使用或联合化疗、EGFR-TKIs或免疫检查点抑制剂等均在老年患者中显示出了一定的疗效，在老年肺癌患者中可根据病情及身体状况酌情应用。

问题1：老年NSCLC患者驱动基因谱是否有别于其他年龄段患者？

共识推荐：NSCLC老年患者驱动基因谱有其特点，但与非老年患者差异不显著。对于老年肺腺癌或是有腺癌成分的患者，应常规进行驱动基因检测；部分鳞癌患者，也可以考虑进行驱动基因检测。

针对携带驱动基因的老年NSCLC患者，多项研究表明，接受针对相应驱动基因的特异性靶向药物治疗，可以改善患者的预后、QOL，延长患者生存。靶向药物副作用相对小，耐受性较好，推荐老年晚期NSCLC患者进行驱动基因检测，靶向药物治疗是老年晚期NSCLC驱动基因阳性患者系统性治疗的首选。

中国NSCLC人群驱动基因分析结果显示，老年患者EGFR突变发生率与整体人群差异性不大，EGFR突变率在不同年龄段无明确的年龄相关性差异，在整体NSCLC人群EGFR突变发生率在39.2%-59.4%，其中腺癌患者EGFR突变发生比例更高；ALK融合基因在老年患者中的发生率低于年轻患者，为3.1%-5.9%；ROS1融合基因阳性患者较少见于60岁以上的肺癌患者，中位年龄56岁-59岁。MET外显子14跳跃突变在老年NSCLC患者中整体发生率约1.9%，高于年轻患者，在腺癌及肉瘤样癌发生率更高；针对MET基因治疗的相关临床研究提示入组患者中位年龄为69岁-74岁。其他的基因异常，例如KRAS突变、RET融合基因检测、BRAF突变、HER-2基因异常等，在老年NSCLC患者均有一定比例的检出率，但与年轻患者差别不大。综上，NSCLC老年患者驱动基因谱具有一定特点，但与年轻患者差异不显著。

对于老年NSCLC患者，所有含腺癌成分的NSCLC患者，应常规进行EGFR突变、ALK及ROS1融合基因检测，在有足够肿瘤组织标本的情况下，建议同时进行RET融合基因、KRAS突变、BRAF基因V600E突变、HER-2基因突变、NTRK融合基因、MET基因扩增及MET基因外显子14跳跃突变等驱动基因的检测。对于老年鳞癌患者尤其是不吸烟且为小标本活检确诊者，也可以考虑进行上述分子检测。在部分老年患者，如果难以获取足够的肿瘤组织样本进行驱动基因检测时，可采用外周血游离肿瘤DNA（cf/ctDNA）进行基因检测，以指导进一步的靶向药物治疗。

问题2：EGFR敏感突变的老年晚期NSCLC患者治疗方案如何选择？高龄患者是否从EGFR-TKIs中获益？

共识推荐：EGFR敏感突变的晚期NSCLC老年患者，一线推荐EGFR-TKIs治疗，与总体人群具有相似的生存获益，即使高龄患者也可以从EGFR-TKIs中获益。

问题3：非EGFR驱动基因阳性老年晚期NSCLC患者治疗方案选择？

共识推荐：ALK融合基因阳性老年晚期NSCLC患者，可首选ALK-TKIs治疗；MET外显子14跳跃突变可选择赛沃替尼作为靶向药物治疗；针对其他少见的驱动基因阳性患者，推荐选择针对性的靶向药物治疗。

问题1：免疫检查点抑制剂单药治疗老年晚期NSCLC的疗效如何？

共识推荐 ：PD-L1高表达老年晚期NSCLC一线推荐ICIs单药治疗，二线及以上治疗ICIs与化疗相比能带来生存获益。

问题2：对于老年晚期NSCLC患者免疫联合治疗的疗效如何？

共识推荐：在老年晚期NSCLC免疫联合治疗中，ICIs联合化疗有临床获益。

问题3：ICIs在老年NSCLC患者中安全性如何？

共识推荐：ICIs单药治疗在老年NSCLC中治疗相关AE发生率与整体人群类似。

问题1：老年广泛期SCLC患者治疗方案及剂量强度如何决策？

共识推荐：老年人群建议含铂双药联合方案，PS评分好的老年患者可与年轻人接受同样的剂量，而基础状态差、有危险因素的患者，首选低剂量含铂方案。

问题2：老年广泛期SCLC患者如何选择卡铂和顺铂？

共识推荐：在老年患者中接受卡铂或者顺铂化疗后的生存无明显差异，治疗药物选择主要取决于患者年龄、PS评分和血液学毒性因素。对于年龄>70岁、PS评分在0分-2分、基础状态较好、无特殊合并症、可以耐受化疗的老年SCLC患者，使用卡铂和顺铂的生存期无明显差异，如果考虑到治疗相关AE，卡铂较顺铂的耐受性更佳。

问题3：老年广泛期SCLC患者二线治疗如何选择？

共识推荐：对于一线治疗后停药时间间隔长（≥90 d）的患者，可考虑一线方案再挑战或其他二线治疗药物。

问题4：老年SCLC患者免疫检查点抑制剂治疗是否能带来生存获益？

共识推荐：ICIs联合化疗可以延长老年广泛期SCLC患者生存时间，但应关注老年人群的基础状态及可能因治疗导致的AE。

DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.25